質子泵抑制劑聯合氯吡格雷應用的研究進展

天津靜海區醫院（301600）劉偉紅

研究發現，出血是ACs患者死亡的重要預測因素[1]。目前質子泵抑制劑聯合氯吡格雷預防心血管患者消化道出血成為臨床常用治療方法。但質子泵抑制劑與氯吡格雷均經肝臟酶代謝，聯合應用時，質子泵抑制劑可能會與氯吡格雷發生相互作用，影響氯吡格雷的藥物代謝阻斷因釋放腺苷二磷酸而引起的與藥效特征，甚至可能會增加心血管事件的發生率[2]?，F就近些年來兩藥聯合應用的相關文獻進行綜述，對質子泵抑制劑聯合氯吡格雷治療心血管疾病的安全性進行評價。

1 心血管患者預防消化道出血PPl聯合氯吡格雷應用的依據

2007年ACC/AHA有關 UA/NSTEMIE的治療指南使阿司匹林加氯吡格雷兩聯抗血小板治療成為ACS患者治療的基石。2008年10月，美國心臟學會（AHA)、美國心臟病學基金會(ACCF)及美國胃腸病學會(ACG)聯合發表了《減少抗血小板藥物和NSAIDS的消化道出血風險專家共識》，建議急性心肌梗死后服用阿司匹林的患者同時服用質子泵抑制劑(proton-pump Inhibitor，PPI)，推薦使用PPI治療和預防GIB。PPI能抑制胃酸分泌，提高消化道的PH值，減輕胃酸對黏膜的影響，預防粘膜糜爛或潰瘍，并促進血栓形成，穩定血栓，達到止血和愈合病灶的目的。

2 氯吡格雷的藥動學特點

氯吡格雷是目前臨床應用比較廣泛的抗血小板藥物，它屬于腺苷二磷酸受體阻斷劑，其能夠抑制血小板受體的結合及繼發的腺苷二磷酸介導的糖蛋白Ⅲb/Ⅲa復合物的激活[3]。氯吡格雷屬前體藥物，其本身不具有抗血小板活性，需經肝細胞色素P450(cytochrome P450，CYP450)(主要是CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19)氧化才能成為具有活性的抗血小板物質，其中參與代謝的主要為CYP2C19和CYP3A4[4]。

3 質子泵抑制劑的作用

質子泵抑制劑在消化系統疾病防治中發揮著十分重要的作用，該類藥物作為噻吩吡啶類衍生物，通過在胃內酸性環境中轉化為活性衍生物，能夠有效抑制胃酸分泌過多，促進胃蛋白酶活性的降低，從而治愈潰瘍；同時，質子泵抑制劑可促進胃內pH的升高，促進胃粘膜凝血機制的激活從而加強血小板聚集，有效防止上消化道出血的發生[5]。

4 PPl聯合氯吡格雷的臨床應用現狀

一方面，美國心臟學會曾經發表聲明，對于老年患者、具有消化系統出血病史的患者，在使用氯吡格雷時，需聯合質子泵抑制劑來達到降低胃腸道風險的目的。另一方面，劉維太[6]研究經皮冠狀動脈介入治療冠狀動脈狹窄，發現服用氯吡格雷加質子泵抑制劑和單獨應用氯吡格雷的患者術后再狹窄發生率分別為19.6%、8.0%，聯用后再狹窄率顯著升高。D’Ugo[7]等通過研究急性冠狀動脈綜合征再住院及死亡的危險因素時發現，氯吡格雷和質子泵抑制劑聯用能增加急性冠狀動脈綜征的再住院及死亡的發生率，其中以奧美拉唑與雷貝拉唑的風險率較高。

5 PPl與氯吡格雷的相互作用

PPI與氯吡格雷存在共同代謝途徑，PPI在藥動學和藥效學等方面高度依賴CYP450同工酶系進行代謝，參與PPI代謝的同工酶主要有CYP2C19和CYP3A4。氯吡格雷需經肝細胞色素P450氧化才能成為具有活性的抗血小板物質。CYP450是多種藥物代謝關鍵酶，兩藥經同種CYP代謝時可產生競爭性抑制，與酶親和力較低的一方藥效將會受到影響。大部分質子泵抑制劑都可以對CYP2C19活性進行抑制，進而降低氯吡格雷抗血小板活性。

Juurlink DN等[8]進行了一項旨在評估急性心肌梗死患者服用氯吡格雷聯合PPI能否明顯增加再發梗死的風險，主要觀察終點為死亡率或90d內再發心肌梗死率。試驗共入選13636例因急性心肌梗死入院后接受抗血小板治療的患者，其中734例再發心肌梗死，2057例作為無事件對照。平均隨訪9個月后對聯合PPI進行危險分層。結果顯示，急性心肌梗死再發率與合用PPI具有明顯相關性，與單獨使用氯吡格雷相比，聯合PPI(奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑)治療后，90d內心肌再梗死的發生率共升高40%。

6 不同PPl對氯吡格雷的抑制作用不同

盡管上述研究表明PPI與氯吡格雷聯用增加心血管事件發生的危險，但多數是與奧美拉唑聯用(因奧美拉唑對CYP2C19和CYP3A4的親和力較高，且奧美拉唑的CYP2C19代謝占主導地位)，并非所有PPI與氯吡格雷聯合應用時均具有雷同效應。美國食品藥品監督管理局(FDA)曾發布信息，通報了氯吡格雷(clopidogrel，商品名：Plavix)和奧美拉唑(omeprazole，商品名：Prilosec)之間的相互作用，如果二者合用，可能會降低氯吡格雷的活性，進而減低抗血小板療效，增加血栓形成風險。2010年FDA新警示指出，避免合用氯吡格雷與奧美拉唑[9]。

有資料顯示，泮托拉唑與奧美拉唑作用類似但是不會增加心血管事件發生率，屬于有效、安全的質子泵抑制劑[10]。SMALL和Siller-Matula的研究結果都提示泮托拉唑和埃索美拉唑并不影響氯吡格雷的作用。由于氯吡格雷與質子泵抑制劑在藥代動力學上存在相互抑制的可能性，會降低藥物治療的效果，而泮托拉唑還具有Ⅱ期代謝的獨特途徑，尤其是有其他藥物處于I期途徑代謝時，泮托拉唑可通過Ⅱ期途徑進行代謝，從而避免藥物代謝酶系的競爭性作用，減少體內藥物間的相互作用，因此在臨床治療效果上較奧美拉唑顯著[11]。

Siller-Matula等[12]通過測定300例PCI術后患者血液中VASP，結果顯示，PRI及ADP誘導血小板聚集度在使用泮托拉唑及埃索美拉唑者與未使用任何PP者的差異無統計學意義，認為這兩種PPI不會降低氯吡格雷藥效，聯合使用泮托拉唑或埃索美拉唑對氯吡格雷無不良影響。瑞典學者Li[13]等進行了體外試驗發現，多種PPI均可競爭性抑制CYP2C19，以奧美拉唑的抑制作用最強，埃索美拉唑、泮托拉唑次之，雷貝拉唑最弱。另有研究資料及相關指南推薦[14]：奧美拉唑、埃索美拉唑對氯吡格雷療效的影響較大，應避免在一起合用；泮托拉唑、雷貝拉唑對氯吡格雷療效的影響較小，可以作為合并用藥時的首選；蘭索拉唑對氯吡格雷的影響目前存在較大爭議。

7 合理抗血小板治療，按需使用PPl

氯吡格雷在治療冠心病等血栓性疾病的重要地位已獲得臨床肯定，為減少GIB為主的胃腸道不良反應，臨床氯吡格雷聯合PPI治療非常必要。患者可以在指導下使用氯吡格雷，應針對每一位患者的具體情況，權衡其心血管缺血風險與消化道出血風險的利弊，在個體化原則指導下來決定用藥。對于ACS或PCI患者需要阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板治療者，在抗血小板治療的同時，有必要對患者進行出血風險評估，識別發生消化道出血的高危因素，按需使用PPI。依據現有證據，提示泮托拉唑效果較好。在臨床用藥上，根據兩種藥物的藥動學參數；可以使服用兩種藥物時間間隔達到約6h以上，進而避免兩種藥物同一時間經過肝臟代謝，使氯格雷發揮其抗血小板的作用，受質子泵抑制劑的影響程度降到最低限度。

綜上所述，筆者認為臨床工作中不必過度糾結既往研究中PPI是否影響氯吡格雷的臨床療效，應根據實際情況。FDA建議醫師在面對使用氯吡格雷的患者時，應先對患者出血風險進行評估，如CRUSADE出血風險評分，以決定使用PPI的必要性[15]。對出血高危人群應加用PPI預防消化道出血；在PPI的選擇上，應盡量避免氯吡格雷與主要通過CYP2C19酶代謝的PPI如奧美拉唑聯用，對氯吡格雷代謝影響較小的泮托拉唑或埃索美拉唑可能是一種選擇方案。目前尚無統一的指南來指導同時應用PPI和雙聯抗血小板治療，仍然需要大量更加完善的臨床試驗來進行下一步的評價工作。