帕金森病凍結步態的研究進展

帕金森病是一種以黑質紋狀體多巴胺能神經元進行性退變為特征的慢性神經系統疾病。帕金森病病人常伴有運動遲緩、肌強直、靜止性震顫、步態障礙等運動癥狀[1]。凍結步態是一種帕金森病病人常見的步態障礙,多見于病程中晚期,且隨著病情的發展,凍結步態將越來越嚴重,導致包括跌跤、喪失生活獨立性和生活質量下降等不良后果[2]。目前尚缺乏明確有效的針對凍結步態的治療藥物或方法。現對帕金森病凍結步態的定義與臨床表現、發病機制、評估量表及工具、治療等方面的內容進行闡述,重點梳理凍結步態的治療研究進展。

1 凍結步態的定義與臨床表現

凍結步態被定義為“盡管有步行的意愿,但是腳步的前向運動短暫性、發作性的缺失或明顯減少”[3]。凍結步態常在開始邁步時或在起步或轉彎出現時，可以持續幾秒到幾分鐘不等。凍結步態的發作也與某些誘因相關,例如穿過門口或狹窄的空間時,在明顯的障礙面前或者即將到達目的地的時候也會出現[4]。

凍結步態常伴有如下臨床表現:(1)腳或腳趾不能抬離地面;(2)起步時雙腿交替性的3～8 Hz頻率的顫抖;(3)凍結步態出現前可以觀察到步頻增加、步幅減少;(4)發作時感到腳“粘”在地上;(5)可以通過線索暗示緩解;(6)凍結發作的不對稱性,即可以只影響單只腳或單一步行方向[5]。

2 凍結步態的發病機制

凍結步態的發病機制目前尚未完全清楚,有大量研究嘗試從帕金森病病人的病理生理學、神經心理學、神經影像學等角度分析凍結步態的形成原因。Nutt等[6]總結了有關凍結步態形成機制的5個假說模型,包括:(1)異常步態模式,指步態節律性及步長周期協調性受損；(2)中樞驅動和運動自主性問題,指基底節輔助運動區神經環路破壞或基底節輸出核團功能異常；(3)姿勢與步態異常耦聯,主要指預測性姿勢調節受損；(4)感知功能障礙,基于環境變化的感知及調節能力受損,包括視空間功能缺陷等；(5)額葉執行功能障礙。大腦皮層的許多區域都有專門負責與步態相關的功能,包括中央前回控制下肢的隨意運動,前運動區和輔助運動區負責復雜協同任務的執行,背外側前額葉皮層負責步態運動的設計,以及前輔助運動區負責視覺信息與持續步態變化的整合[7]。皮層功能異常可能參與了凍結步態的形成。Vastik等[8]在一項小樣本橫斷面研究中發現，伴有凍結步態的帕金森病病人存在局部皮層萎縮,內側額葉與扣帶回皮質尤其明顯。Zhou等[9]的研究發現，伴有凍結步態的帕金森病病人額葉及輔助運動區神經活動減退。Schweder等[10]發現，伴有凍結步態的帕金森病病人比不伴凍結步態的帕金森病病人及健康對照者皮質腦橋束纖維交叉增強,小腦與腳橋核連通性減低,由此推測伴有凍結步態的帕金森病病人可能存在異常的皮質-腦橋-小腦通路。Lagravinese等[11]認為邊緣系統可能參與了凍結步態的形成。也有觀點認為基底節-丘腦-皮質神經傳導環路內存在的異常同步振蕩導致了凍結步態的發生[12]。Lewis等[7]提出所有形式的凍結發作都是通過大腦中的一個共同神經通路表現出來的,即基底節輸出核團(蒼白球內側部和黑質網狀部)的活動增強對腦干和丘腦中控制步態的γ-氨基丁酸(GABA)能神經元產生過度抑制，從而導致步態協調受損，最終引發凍結步態。而Naduthota等[13]發現伴有凍結步態的帕金森病病人黑質致密部中鐵的含量越高,凍結步態的嚴重程度就越高,推測凍結步態可能與黑質部位的鐵沉積有關。Kim等[14]發現腦脊液中的β-淀粉樣蛋白42(Aβ42)可以作為早期帕金森病病人出現凍結步態的預測指標,由此推測凍結步態可能與腦脊液中的Aβ42有關。盡管有關于凍結步態發病機制的研究不斷進行,但其對于發病原因的解釋尚未獲得一致,提示大腦某些特定區域的病理損傷可能并不能完全解釋帕金森病病人出現凍結步態的病理生理學機制。

3 凍結步態的評估量表及工具

凍結步態的識別主要依賴對帕金森病病人步態的詳細觀察。有關凍結步態的量表評估方式包括MDS-UPDRS量表[15]、FOG量表[16]、“起立-行走”計時測試[17]、步態與跌倒問卷[16]、新FOG量表[18],這些量表是用于臨床測試與評估的主觀方法,與病人日常生活中的真實情況相比,病人處于量表測試環境下凍結步態的發生頻率可能會減低[19]。

近年來,基于可穿戴式傳感器的步態分析技術逐漸受到人們重視,通過傳感器的客觀步態測量評估帕金森病病人步態參數,明確步態變化,診斷步態損傷,在預測及預防凍結步態發作方面具有獨特的臨床使用價值。Prateek等[20]設計了一種基于穿戴式慣性傳感器數據處理的物理模型及基于該模型的統計信號處理算法,開發了一種利用慣性傳感器自動檢測凍結步態發作及其持續時間的新技術。該技術還可以計算凍結步態的發生概率,其檢測凍結步態的準確率為81.03%。Azevedo等[21]通過在病人下肢放置一種無線傳輸慣性傳感器,收集病人步幅、步頻等連續參數信息,再通過公式計算出凍結步態指數,當凍結步態指數達到一定的閾值就可以預示凍結步態的發作。

4 治療

由于帕金森病凍結步態的發病機制復雜,目前尚未有普遍適用的治療方法。藥物治療、侵入性刺激技術、非侵入性刺激技術、康復輔助治療均有報道對部分帕金森病病人的凍結步態有效。

4.1 藥物治療 多巴胺能藥物是治療凍結步態的常用藥物。根據對多巴胺能藥物的反應性不同,凍結步態可分為4種類型:(1)最常見的是“關期型”,即通過多巴胺能藥物可以緩解,在“開期”癥狀改善或消失；(2)“假開期型”,看似出現在最好的“開期”狀態,但癥狀仍可以隨著多巴胺能刺激增強而改善；(3)“無反應型”,指不論“開期”、“關期”都存在凍結步態,且不受藥物影響；(4)“開期型”,凍結步態只發生在“開期”狀態,而在“關期”不存在[22]。多數的凍結步態發生在“關期”或低多巴胺能狀態,病人可以通過減少后續藥物攝入的時間間隔來緩解凍結步態的發作。Zibetti等[22]對32例存在凍結步態的晚期帕金森病病人長期輸注左旋多巴-卡比多巴腸凝膠,通過30個月的隨訪發現“假開期型”及“關期型”凍結步態病人癥狀獲得改善。最近出現一種吸入左旋多巴制劑CVT-301,即通過吸入左旋多巴粉末可以快速起效。LeWitt等[23]在一項隨機對照研究中使用CVT-301與安慰劑進行對比,發現使用CVT-301可以迅速緩解“關期”狀態,改善帕金森病病人運動功能,減少每日的“關期”時間,并且不會明顯增加并發癥風險。對于“開期型”凍結步態,通過減少多巴胺能藥物使用,這些病人凍結步態的嚴重程度將有所改善[24]。有關多巴胺受體激動劑治療凍結步態的研究較少,有研究發現多巴胺受體激動劑相較左旋多巴更易誘發運動并發癥[25]。羅替戈汀透皮貼劑是一種多巴胺受體激動劑,可以24 h持續釋放多巴胺能藥物。Ikeda等[1]對比了羅替戈汀透皮貼劑、普拉克索、羅匹尼羅3種多巴胺受體激動劑治療凍結步態的效果,發現只有使用羅替戈汀透皮貼劑的帕金森病病人的FOG量表得分較用藥前明顯下降,而使用普拉克索及羅匹尼羅的病人FOG量表得分未出現明顯變化。對于“無反應型”凍結步態,可以嘗試通過其他治療方式緩解步態障礙。

有關非多巴胺能藥物治療凍結步態的臨床研究也見諸報道。Lee等[26]在一項隨機對照試驗中選擇伴有凍結步態的帕金森病病人靜脈注射金剛烷胺200 mg,2次/d,連續治療5 d,治療結束后1個月復評發現FOG量表及UPDRS量表得分均有改善。L-蘇-3,4-二羥基苯絲氨酸(L-DOPS)最初用于直立性低血壓的治療,是去甲腎上腺素的前體,后來被發現有治療凍結步態的潛力。Fukada等[27]發現接受L-DOPS聯合恩他卡朋治療的帕金森病病人凍結步態出現改善,且這些病人的凍結步態具有對左旋多巴抵抗的特點。哌醋甲酯、多奈哌齊、帕羅西汀或艾司西酞普蘭、度洛西汀等藥物也被發現對部分凍結步態病人有治療效果[28-30]。

4.2 侵入性刺激技術 腦深部電刺激(DBS)及脊髓電刺激技術是治療凍結步態常用的侵入性刺激技術。DBS手術治療凍結步態的效果主要與觸點配置、振幅、脈寬、刺激頻率等參數有關。一項2018年發表的薈萃分析顯示，以丘腦底核為靶點的DBS手術設置低頻刺激(刺激頻率小于100 Hz)相較于高頻刺激(刺激頻率大于100 Hz)對于改善病人凍結步態有更顯著效果[31]。最近發現，對于高頻或低頻均無效的病人,可通過變頻刺激模式,選用高頻、低頻交替刺激,能較好地控制凍結步態等癥狀[32]。以往有研究表明，選擇蒼白球內側部為靶點在改善凍結步態等軸向癥狀方面不如選擇丘腦底核有效[33]。以腳橋核為靶點的手術仍處于實驗階段,還需要對病人的篩選、指標設計和程控等做進一步研究[34]。有研究發現，帕金森病病人的基底節存在病理性高水平的神經元同步振蕩和局部場電位活動,脊髓電刺激可以破壞這種病理性的振蕩[35]。de Lima-Pardini等[36]在4例伴有凍結步態的帕金森病病人胸椎上植入脊髓電刺激系統,病人的凍結步態出現明顯改善。

4.3 非侵入性刺激技術 重復經顱磁刺激(rTMS)及經顱直流電刺激(tDCS)技術是治療凍結步態常用的非侵入性刺激技術。2016年的一篇薈萃分析匯總了22項有關rTMS治療帕金森病步態障礙的研究,發現rTMS在短期和長期都改善了帕金森病病人的行走能力,且刺激脈沖釋放越多,運動功能改善越明顯[37]。tDCS療效主要受到刺激部位、電流強度、電極大小和形狀等參數影響。Valentino等[38]對10例多巴胺能“無反應型”帕金森病病人進行連續5 d的tDCS治療,在治療結束后持續1個月的臨床評估中,病人凍結步態的發作次數及持續時間均有所好轉。

4.4 康復輔助治療 近年來,康復輔助治療凍結步態的研究報道越來越多,包括使用感官刺激的視覺暗示與聽覺暗示治療、行為觀察治療、認知訓練治療等康復治療方法迅速發展。

4.4.1 視覺暗示治療:視覺暗示治療是一種較早被用于治療凍結步態的康復訓練方法。既往研究已發現，使用條帶貼在人行道上作為視覺橫線標記可以幫助病人克服凍結步態[39]。近幾年來,由激光產生的視覺暗示輔助治療凍結步態的療效逐漸獲得肯定。Donovan等[40]將26例帕金森病病人先使用無激光暗示的拐杖1～2個月,評估FOG量表得分,計算跌倒頻率,然后使用帶有激光的拐杖1個月,發現使用帶有激光視覺暗示的拐杖可以顯著降低病人FOG量表評分及跌倒的頻率。Barthel等[41]在一項橫斷面研究中,納入了21例伴有凍結步態的帕金森病病人,發現激光鞋減少了凍結步態的發作次數及持續時間。激光拐杖或激光鞋作為一種簡便視覺暗示設備,有潛力作為治療凍結步態的便捷干預措施。

4.4.2 聽覺暗示治療:聽覺暗示也是一種使用感官刺激來緩解凍結步態的輔助治療方法。Arias等[42]對10例伴有凍結步態的帕金森病病人進行節奏性聽覺暗示輔助治療,結果所有病人的凍結步態發作次數均較治療前減少,步行速度明顯提高。

4.4.3 行為觀察治療:行為觀察治療包括觀察和模仿特定的運動動作,是一種以肢體功能康復及靈活性鍛煉為主要內容的康復療法。Di Iorio等[43]對比了5例接受了行為觀察治療的帕金森病病人在步態、平衡、減少跌倒等指標的變化,發現行為觀察治療可以改善凍結步態、減少跌倒、提高病人生活質量。

4.4.4 認知訓練治療:目前認為認知功能與凍結步態的發生有關,神經心理學及神經影像學研究證據表明執行功能障礙與凍結步態有關[6, 44]。Walton等[45]進行的一項隨機對照試驗顯示，認知訓練顯著降低了帕金森病病人“開期”的凍結步態嚴重程度,20例接受認知訓練治療的試驗組病人的凍結時間百分比減少,步行速度改善。

4.4.5 其他康復輔助治療:Van Puymbroeck等[46]發現，瑜伽訓練可以明顯改善帕金森病病人的凍結步態及平衡控制能力,減少跌倒發生。有研究發現騎自行車可以改善帕金森病病人的運動功能,提示其對凍結步態有潛在應用價值[47]。

5 小結

凍結步態是晚期帕金森病病人常見的伴隨癥狀,易導致跌倒,嚴重影響病人生活質量。目前凍結步態發病機制的研究紛歧舛互,尚缺乏普遍有效的治療方法。藥物治療、侵入性刺激技術、非侵入性刺激技術、康復輔助治療等都被用于凍結步態的治療研究。帕金森病凍結步態的治療方法還需要進一步研究探索,有待更多臨床研究證據的出現。