慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者炎性標志物的研究進展

袁勝藍 梁民勇 秧茂盛

[摘要]慢性阻塞性肺疾病是一種常見的慢性呼吸系統疾病，其發生進展與氣道慢性炎癥有關。呼吸道感染引發急性加重，死亡率較高。現階段，慢性阻塞性肺疾病急性加重期診斷主要依據臨床癥狀，缺乏統一標準實驗室指標，診斷的主觀性強，容易造成漏診或誤診，部分患者因綜合治療效果差而死亡。新型炎性標志物對慢性阻塞性肺疾病急性期患者的輔助診斷、病情與預后評估、用藥指導及病情監測可起到指導作用，可作為新的治療靶點進行深度研究。本文討論慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者炎性標志物的研究進展，旨在為進一步改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的存活率和生存質量提供依據。

[關鍵詞]慢性阻塞性肺疾病急性加重期;炎性標志物;診斷;治療;預后

[中圖分類號] R563 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-4721（2019）12（a）-0031-04

[Abstract] Chronic obstructive pulmonary disease is a common chronic respiratory disease. Its occurrence and progression are related to chronic inflammation of the airway. Respiratory infections cause acute exacerbations and high mortality. At this stage， the diagnosis of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease is mainly based on clinical symptoms， lack of uniform standard laboratory indicators， and the subjective nature of the diagnosis is likely to cause missed diagnosis or misdiagnosis. Some patients die due to poor comprehensive treatment. The new inflammatory markers can play a guiding role in the auxiliary diagnosis， disease and prognosis evaluation， medication guidance and disease monitoring in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease， and can be used as a new therapeutic target for in-depth study. This paper discuss the research progress of inflammatory markers in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease， in order to provide evidence for further improvement of the survival rate and quality of life in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease.

[Key words] Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease; Inflammatory markers; Diagnosis; Treatment; Prognosis

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種漸進性發展、以持續性氣流受限為特征的復雜的慢性呼吸系統疾病。COPD是導致全球范圍內人口發病及死亡的最主要原因之一，嚴重危害著人類健康[1]。預計到2020年，其死亡率將在各類致死性疾病中排名第3，經濟負擔在各類疾病中排名第5[2]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是其自然病程中的一種急性臨床事件，患者咳嗽、呼吸困難癥狀比平時加重，或痰量增多，咳黃痰，伴或不伴發熱，需要改變用藥方案。患者的肺功能快速下降，生活質量差，治療費用和死亡率增加[3]。COPD的本質是慢性氣道炎癥伴有不同程度的全身炎癥，在AECOPD，患者的炎癥嚴重程度顯著增加，這與COPD的各種并發癥有關，如惡病質、缺血性心臟病和心律失常等[4-5]。

近些年來，對AECOPD炎性標志物的研究逐漸深入，許多炎性分子與炎性細胞被發現，進一步補充完善了AECOPD的發病機制研究，在AECOPD的疾病診斷、病情監測、用藥指導、療效評價及預后評估中發揮了重要作用，現綜述如下。

1炎性分子

1.1趨化因子配體18（chemokine ccmotif ligand 18，CCL-18）

CCL-18是一種趨化因子，主要由單核細胞-巨噬細胞和未成熟樹突細胞表達，它參與初級免疫反應，并誘導肺成纖維細胞中的膠原蛋白生成，已被發現在不同的惡性腫瘤和皮膚、關節、肺部的炎性疾病中選擇性地表達增多[6]。近年來，國內外研究發現，AECOPD患者的血CCL-18增多，并具有重要臨床意義。吳金斌等[7]的研究結果提示，AECOPD組患者的血CCL-18水平明顯高于COPD穩定期組，差異有統計學意義（P<0.05），當CCL-18≥1.70 ng/ml時，其診斷AECOPD的敏感性和特異性分別為97.56%、91.11%;對AECOPD亞組分析結果提示，高水平血CCL-18組患者的Borg、肺部感染指數（CPIS）評分明顯高于低水平組，差異有統計學意義（P<0.05），且AECOPD組患者的血CCL-18水平與Borg、CPIS評分均呈正相關。Dilektasli等[8]的研究結果發現，COPD組患者的血CCL-18水平明顯高于正常人群組，差異有統計學意義（P<0.05），認為與COPD患者頻繁的急性加重有關，并且是AECOPD患者住院期間病情惡化的獨立危險因素。

1.2巨噬細胞刺激蛋白（macrophages stimulate proteins，MSP）

肝臟合成分泌的MSP前體是一種無活性單鏈糖蛋白，主要存在于血液循環，在病理狀態下，組織和血漿內多種蛋白酶將其水解激活，而生成具有生物活性的MSP。MSP激活肺泡巨噬細胞后，并伴隨氧自由基、蛋白水解酶和細胞因子生成，胞質蛋白和細胞膜重新排列，單核細胞向刺激遷移等效應，氣道和肺實質的炎癥加重[9]。張文波等[10]的研究顯示，AECOPD組與COPD穩定期組患者的血清、誘導痰中MSP濃度顯著高于正常人群組，以AECOPD組患者的MSP濃度升高更明顯，差異有統計學意義（P<0.05），且MSP的濃度與FEV1% pred負相關。張曉瑜等[11]的研究結果亦發現，血清、誘導痰中的MSP濃度能反映AECOPD患者的氣流受限程度。

綜上所述，MSP可能參與了COPD患者的慢性炎癥，并導致氣道重塑，從而發生不可逆氣流受限，而由MSP介導的這一炎癥過程，在AECOPD中表現更嚴重，其與肺功能快速下降有關。

1.3高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HM GB1）

HMGB1屬高遷移率族蛋白（HMGB）家族四大成員中的一員，在所有HMG家族成員中，表達最多且最具生理意義。HMGB1參與包括DNA復制、修復、重組和轉錄在內的多種DNA活動，并維持基因組穩態。它作為一種細胞生長、增殖和死亡的媒介，在炎癥和免疫細胞中發揮著重要作用[12]。Pouwels等[13]與Hoffman[14]的研究結果發現，COPD組患者的血漿或肺組織中的HMGB1水平高于正常人群組，并在COPD急性期HMGB1水平的升高更顯著，差異有統計學意義（P<0.05），表明HMGB1參與了COPD發病過程，與COPD急性加重有關。近年來，HMGB1參與COPD慢性炎癥的機制被揭示，吸煙是COPD主要的致病因素，可誘發中性粒細胞死亡和壞死，中性粒細胞的壞死導致HMGB1釋放，HMGB1通過與受體-晚期糖基化終產物（the receptor of advanced glycation endproducts，RAGE）相互作用激活炎癥過程并加重COPD惡化，而氣道重塑可能是其過表達的結果[12]。

1.4呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）

FeNO由氣道炎癥細胞產生，其濃度與炎癥細胞數目相關，可以反映氣道炎癥水平。現在的研究結果認為，FeNO濃度反映痰嗜酸粒細胞水平，能區分嗜酸性粒細胞炎癥表型和嗜中性粒細胞炎癥表型[15]。眾所周知，哮喘氣道炎癥主要是嗜酸性粒細胞性炎癥，這使得以FeNO濃度從AECOPD患者中區分那些合并哮喘的患者成為可能。Rio等[16]的研究結果發現，哮喘-慢阻肺重疊綜合征（asthma-COPD overlap syndrome，ACOS）患者與AECOPD患者的FeNO濃度在住院期間維持較高水平，且前者的FeNO濃度明顯高于后者，差異有統計學意義（P<0.05）;使用糖皮質激素治療獲益更大，在對這些患者出院后穩定期內隨訪3～6個月發現，FeNO濃度均穩定在較低水平。同樣，國內孫明文[17]研究認為，FeNO濃度能區分AECOPD和ACOS，并指出FeNO>24.5 ppb的AECOPD患者，應考慮存在ACOS。

2炎性細胞

2.1中性粒細胞/淋巴細胞比率（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）

將兩種免疫相關細胞，中性粒細胞與淋巴細胞的比值定義為NLR。早在2001年，Zahorec[18]研究重癥監護室患者的全身炎癥和應激反應時發現，中性粒細胞與病情嚴重程度成正相關，而淋巴細胞則成負相關，外周血NLR可反映疾病的嚴重程度，比單一中性粒細胞升高或淋巴細胞減少的敏感性更高。因外周血NLR具有廉價且容易獲取的優點，在近些年，其作為新型炎癥標志物被廣泛研究。許多研究結果表明[19]，外周血NLR可以作為有效預測社區獲得性肺炎、心血管疾病、癌癥預后的炎癥指標，并能預測菌血癥，相比常規炎性標志物C反應蛋白水平、白細胞計數和中性粒細胞計數，其準確性更高。Yao等[5]的研究結果表明，外周血NLR可用作AECOPD患者住院死亡率的預后生物標志物。NLR≥6.24時，住院患者的死亡風險顯著增加。國內查兆煜等[20]的研究結果發現，AECOPD患者的外周血NLR上升與肺功能下降相關，并提示存在感染，可作為使用抗生素治療的參考指標。

2.2血小板/淋巴細胞比率（platelet to lymphocyte ratio，PLR）

PLR作為一種新型炎性標志物，已被報道其升高與許多實體器官惡性腫瘤[21-22]、代謝綜合征[23]、心血管疾病[24]和肺栓塞[25]患者的不良預后有關。隨著AECOPD研究的深入，國內外研究成果顯示，外周血PLR亦可評價AECOPD患者的炎癥程度與預后。在COPD急性期，炎癥系統進一步激活，產生較多促炎因子，機體從而發生氧化應激，致肺血管內皮受損，血小板因此被激活，而感染導致糖皮質激素的增多和這些促炎因子均可誘導淋巴細胞凋亡[26]，據此推測，在COPD急性期，患者外周血PLR升高，并與疾病嚴重程度相關。Kumar等[27]發現，AECOPD患者PLR升高反映疾病的嚴重程度，當PLR≥235時，預示患者遠期生存期相對短，其預測AECOPD患者90 d死亡率的敏感性為63%，特異性為74%。Karadeniz等[28]的研究顯示，外周血PLR水平在正常人群、COPD穩定期患者和AECOPD患者中依次明顯升高，差異有統計學意義（P<0.05），且外周血PLR與AECOPD患者的氣流受限程度有關。

2.3嗜酸性粒細胞（eosinophils，ESO）

AECOPD通常以中性粒細胞性炎癥為主，也存在一定程度的嗜酸性粒細胞性炎癥，而嗜酸性粒細胞性炎癥程度明顯增加代表了AECOPD的一種臨床表型即ESO表型，其對糖皮質激素治療反應良好[29]。賀筱彬等[30]發現，外周血ESO百分比≥2.0的AECOPD患者應用全身糖皮質激素治療，肺功能改善更明顯，平均住院天數明顯縮短。一項回顧性研究[31]發現，外周血ESO百分比≥2.0與ESO百分比<2.0的AECOPD患者相比，12例COPD患者再入院風險增加3倍，再入院時間明顯縮短，全因死亡率增加1倍。因此，對血、痰ESO明顯增加的患者，使用糖皮質激素治療可縮短患者住院時間、減少急性發作頻率、改善預后。

2.4輔助性T細胞（help T cells，Th）

COPD的發病機制相當復雜，許多新的假設，如偏離的微生物群、空氣污染物相關的損害和異常的自身免疫過程，已被提出并進行了廣泛的研究。越來越多的研究表明自身免疫反應在COPD的發病機制中起重要作用。淋巴細胞，中性粒細胞和巨噬細胞等免疫細胞在COPD患者中顯著增加[32]。眾多淋巴細胞中，Th1/Th2細胞及由它們分泌的細胞因子失衡被認為在COPD發病過程中起到重要作用[33]，Th1/Th2細胞在生理狀態下處于平衡狀態，而在COPD的不同階段存在不同的Th1/Th2細胞失衡狀態，導致免疫功能紊亂，與COPD發病密切相關。Th1細胞在COPD穩定期占主導地位，被證實與COPD的免疫病理學有關，而在COPD急性加重期，Th2細胞占主導地位[32]，原因可能是細菌感染與過敏反應誘導Th2細胞活化增生[34]。Th1細胞主要分泌介導細胞免疫的白細胞介素-2（IL-2）、干擾素-γ（IFN-γ）和腫瘤壞死因子-β（TNF-β），而Th2細胞主要分泌白細胞介素-4（IL-4）、白細胞介素-10（IL-10）和白細胞介素-6（IL-6），刺激B淋巴細胞增殖產生免疫球蛋白G（IgG）和免疫球蛋白E（IgE），并介導體液免疫。Thl/Th2細胞因子水平可反映Thl/Th2優勢狀態，對COPD的診斷及分期有一定的意義[35]。

3小結

目前，AECOPD主要依靠臨床醫生的主觀判斷而診斷，缺乏可量化的炎性標志物去輔助診斷，容易導致漏診或誤診，引入新型炎性標志物可幫助臨床醫生提高診斷的準確率，期待未來會有更多大樣本的研究去界定可用于診斷AECOPD的炎性標志物。臨床上以吸入療法、消炎藥、茶堿和糖皮質激素為基礎的AECOPD綜合治療在維持患者肺功能和改善部分患者癥狀方面效果不佳，提示積極開展關鍵、特異、有效、新的治療靶點的研究工作，具有時代緊迫性和臨床價值。隨著新型炎性標志物與AECOPD之間關系的闡明，將有助于進一步改善AECOPD患者的存活率和生存質量。

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（收稿日期：2019-04-18 ?本文編輯：孟慶卿）