重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈治療高齡輕型腦卒中患者的臨床效果

李葦 譚守文 梁正玲

[摘要]目的 探討重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈治療高齡輕型腦卒中（CAV）患者的臨床效果。方法 選取2016年1月～2018年12月六安市人民醫院收治的發病時間≤4.5 h且年齡>60歲的82例急性輕型CAV患者（NIHSS≤5分）作為研究對象，按照治療方法的不同分為溶栓組（43例）和對照組（39例）。溶栓組采取rt-PA溶栓治療，對照組采取阿司匹林與硫酸氫氯吡格雷片聯合抗血小板聚集治療。比較兩組的一般資料、溶栓后24 h、3、7及14 d NIHSS評分、90 d神經功能恢復良好率（mRS<2分）的差異。結果 溶栓組治療后24 h、治療后3、7、14 d的NIHSS評分低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）;溶栓組90 d mRS評分良好預后率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;溶栓組早期發生神經功能惡化率為7.0%（3/43），低于對照組的23.1%（9/39），差異有統計學意義（P<0.05）。結論 rt-PA靜脈治療有助于高齡輕型CAV患者神經功能的恢復，并能降低其早期神經功能惡化率。

[關鍵詞]輕型腦卒中;重組組織型纖溶酶原激活劑;靜脈溶栓;臨床效果

[中圖分類號] R743.3 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-4721（2019）12（c）-0103-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of intravenous thrombolysis in elderly mild ischemic stroke （CAV） patients with recombinant tissue plasminogen activactor （rt-PA）. Methods A total of 82 patients with acute mild CAV （NIHSS≤5 points） who were treated in Lu′an People′s Hospital had an onset time of ≤4.5 hours and age >60 years from January 2016 to December 2018 were selected and divided into thrombolysis group （43 cases） and control group （39 cases） according to the different treatment methods. Thrombolytic group treated with rt-PA， the control group used Aspirin and Clopidogrel Hydrogen Sulfate. The date in baseline data，NIHSS scores at 24 h， 3， 7， 14 d after thrombolysis， 90 d modified rankin scale （mRS<2 points） between the two groups were compared. Results 24 h， 3， 7 and 14 d NIHSS scores in the thrombolytic group were all lower than those in control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The good prognosis （mRS<2 points） in the thrombolytic group at 90 d was higher than that in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Early neurological deterioration rate in the thrombolytic group was lower than that of the control group （ 7.0%[3/43] vs 23.1%[9/39]）， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion Rt-PA intravenous thrombolysis can improve the neurological function in elderly patients with mild CAV and reduce the incidence of early neurological deterioration.

[Key words] Mild ischemic stroke; Recombinant tissue plasminogen activactor; Thrombolysis; Clinical effect

急性缺血性腦腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）已經成為人類致殘和致死的主要原因之一，重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓治療已經被證實是急性缺血性腦卒中（CAV）的有效和首選的方法，指南目前僅對發病3 h內的致殘性輕型CAV推薦rt-PA靜脈溶栓治療（I級推薦，A級證據）[1]。輕型CAV特別是老年輕型CAV患者能否受益于靜脈溶栓，一直備受關注[2-3]。本研究回顧性分析了六安市人民醫院就診的發病時間≤4.5 h的急性起病>60歲輕型CAV患者（NIHSS評分≤45分）共82例，以探討rt-PA靜脈治療高齡輕型CAV患者的臨床效果，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2016年1月～2018年12月在六安市人民醫院診治符合入組標準急性老年輕型CAV患者（年齡>60歲）共82例。其中43例接受rt-PA靜脈溶栓為實驗組，男28例，女15例;平均年齡（69.4±7.0）歲。39例拒絕接受rt-PA靜脈溶栓為對照組，男25例，女14例;平均年齡（69.0±6.2）歲。兩組的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表1），具有可比性。根據《中國急性缺血性腦腦卒中診治指南2014》[4]及2016年《高危非致殘性缺血性腦血管事件診療指南》[5]，輕型CAV定義為美國國立衛生研究院腦卒中量表（national institutes of health stroke scale， NIHSS）評分≤5分。本研究經六安市人民醫院醫學倫理委員會審核批準。

表1 ? 兩組患者的一般資料比較[n（%）]

納入標準：①年齡>60歲;②NIHSS評分≤5分;③發病～接受治療時間≤4.5 h;④頭顱CT排除顱內出血。排除標準：①既往有顱內出血;②近3個月有頭顱外傷史、缺血性CAV或心肌梗死病史，但陳舊小腔隙未遺留神經功能體征者除外;③近3周內有胃腸或泌尿系統出血;④近2周內進行過大外科手術;⑤近1周內有不可壓迫部位的動脈穿刺;⑥嚴重心、腎、肝功能不全或嚴重糖尿病患者;⑦經口服抗凝藥，且國際標準化比值>1.5;48 h內接受過肝素治療（活化部分凝血酶時間超出正常范圍）;⑧血小板<100×109/L;⑨血糖<2.7 mmol/L。

1.2研究方法

靜脈溶栓組給予阿替普酶（德國勃林格英格翰制藥有限公司，生產批號：806706）0.9 mg/kg，最大劑量為90 mg，l min內靜脈推注10%，剩余90%維持靜脈滴注<60 min。并按溶栓流程常規監測神經功能、生命體征變化，24 h后復查頭顱CT或MRI排除顱內出血。對照組給予阿司匹林100 mg（拜爾醫藥保健有限公司，生產批號：BJ44756）與硫酸氫氯吡格雷片75 mg（深圳信立泰藥業股份有限公司，生產批號：B180178）聯合抗血小板聚集等常規治療。靜脈溶栓治療均獲得患者知情同意，并簽署知情同意書。

1.3觀察指標及評價標準

采取回顧性研究的方法，收集符合入選標準患者的一般資料，包括性別、年齡、高血壓、糖尿病、高血脂、房顫、吸煙飲酒、既往CAV史等。患者溶栓或入院治療24 h、3、7、14 d NIHSS評分與治療前NIHSS評分比較，同時間兩組NIHSS評分比較。比較兩組早期神經功能惡化率大小。90 d時行改良Rankin量表（modified rankin scale，mRS）評分，比較90 d功能恢復良好率（mRS<2分）的差異。早期神經功能惡化（early neurological deterioration，END）定義為24 h NIHSS評分較基線升高≥2分[6]。

1.4統計學方法

采用SPSS 25.0統計學軟件處理數據，符合正態分布計量資料采用（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗;不符合正態分布的計量資料采用中位數（四分位數）表示，同組間采用秩和檢驗;計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1 兩組治療前后NIHSS評分的比較

治療前，兩組NIHSS評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）;溶栓組治療后24 h、治療后3、7、14 d的NIHSS評分低于治療前，對照組治療后14 d的NIHSS評分低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）;對照組治療后24 h、治療后3、7 d的NIHSS評分與治療前比較，差異無統計學意義（P>0.05）;溶栓組治療后24 h、治療后3、7、14 d的NIHSS評分低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）（表2）。

2.2 兩組90 d mRS評分良好預后率的比較

溶栓組90 d mRS評分良好預后率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表3）。

2.3 兩組早期神經功能惡化率的比較

溶栓組早期發生神經功能惡化率為7.0%（3/43），低于對照組的23.1%（9/39），差異有統計學意義（χ2=4.24，P=0.039）。

3討論

輕型CAV超過50%的急性CAV患者有輕微癥狀[7]，rt-PA靜脈溶栓已被證實是治療急性缺血性CAV的有效和首選方法，但對輕型CAV患者急性發病時是否需要tr-PA靜脈溶栓存在爭議[8-14]。可能是考慮到患者癥狀較輕、癥狀恢復較快、藥品費用較貴等問題，臨床工作者將輕型CAV視為靜脈溶栓的相對禁忌證，而目前相關研究表明，輕型CAV患者的預后并不是認為的那么好，這些患者中30%在3個月后有不良后果[15]。已有研究證實年齡為CAV患者不良預后因素之一，年齡>60 歲患者預后不良發生率為<60歲患者的1.96倍[16]。這可能是由于高齡患者機體的各項防御和免疫功能減退，CAV后更易并發肺炎、泌尿系統感染等并發癥，且恢復速度較慢。故輕微或迅速改善癥狀的急性缺血性CAV患者，特別是高齡患者，更應該和嚴重的一樣謹慎對待。本研究的目的在探討高齡輕型CAV患者4.5 h內行rt-PA靜脈溶栓的療效。

本研究溶栓組各時段NIHSS評分皆低于基線NIHSS評分及同時間對照組，差異有統計學意義（P<0.05），對照組只有14 d NIHSS評分低于基線NIHSS評分，差異有統計學意義（P<0.05）。提示rt-PA靜脈溶栓與雙聯抗血小板聚集比可較好改善高齡輕型CAV患者神經功能。Logallo等[17]研究納入1790例患者，溶栓組與對照組比較，7 d NIHSS評分更低，差異有統計學意義（P<0.05），該研究結果與本研究相似。

本研究溶栓組與對照組3個月良好預后比例分別是60.5%和17.5%，提示rt-PA靜脈溶栓與常規治療比較可明顯改善患者3個月預后。Lees等[18]一項包括1591名患者的薈萃分析中得出，與未接受rt-PA靜脈溶栓的患者比較，接受rt-PA靜脈溶栓的患者90 d預后較好（OR=1.43;95%CI 1.14～1.79;P=0.002）。也有相關學者得出了不同的結論，Spokoyny等[13]的研究納入276名輕型CAV患者，83例患者（30%）接受rt-PA治療。治療組90 d時mRS 2～6分為37.4%，未治療組為31.1%，兩者差異無統計學意義（P>0.05）。考慮研究結果不同的原因可能為相關基線不同、樣本大小、研究群體等方面差異，Spokoyny的研究中治療組的NIHSS基線水平較對照組高，差異有統計學意義（P<0.05），而高NIHSS評分本身是影響缺血性CAV靜脈溶栓治療結局的一個因素，這可能是研究結果不同的原因。急性CAV早期靜脈溶栓可挽救缺血半暗帶、恢復可逆性損傷狀態的神經細胞，由于輕型CAV患者大多為血管遠端病變，血栓負擔較低，對靜脈溶栓反應性更高，盡管老年患者對腦缺血的調節能力較青中年差，但這些特點在老年CAV患者中一樣存在。因此，靜脈溶栓對于輕型CAV患者的血管再通是有意義的。

早期神經功能惡化描述的是CAV后初期癥狀的惡化，與預后較差有關[19]。本研究中早期（24 h）神經功能惡化比例溶栓組較對照組低（23.1% vs 7.0%），差異有統計學意義（P<0.05），提示rt-PA靜脈溶栓與常規治療相比，能有效降低高齡輕型CAV中患者早期神經功能惡化率。越來越多研究表明早期神經功能惡化可能與大血管病變、腦組織腫脹、CAV早期復發、血流動力學變化等有關，臨床工作中可嘗試通過CTA、MRA、心臟超聲等檢查幫助識別預后不良的輕型CAV患者。

綜上所述，rt-PA靜脈溶栓有利于高齡輕型CAV患者早期神經功能恢復，并能有效改善患者的長期預后，為輕型CAV靜脈溶栓治療提供理論依據。本研究病例數量有限，尚要大樣本多中心隨機對照實驗證實。

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（收稿日期：2019-08-09 ?本文編輯：崔建中）