利奈唑胺治療耐藥結(jié)核病的臨床效果

傅品祥 呂清蓮

[摘要]目的 探討利奈唑胺治療耐藥結(jié)核病的臨床效果及對不良反應(yīng)的影響。方法 ?選取2015年2月～2018年2月我院門診收治的135例耐藥結(jié)核病患者展開回顧性分析，根據(jù)治療方式不同分為對照組（n=70）和觀察組（n=65）。對照組行標(biāo)準(zhǔn)化四聯(lián)治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用利奈唑胺治療。比較兩組臨床治療效果及治療期不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 觀察組抗酸涂片陰性、痰結(jié)核菌培養(yǎng)陰性、癥狀改善、病灶吸收及空洞閉合率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組胃腸道癥狀、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組凝血指標(biāo)異常、末梢神經(jīng)炎及尿蛋白強陽性率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 耐藥結(jié)核病患者接受四聯(lián)治療基礎(chǔ)上加用利奈唑胺治療，效果顯著，且用藥期并未增加嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性較高，積極改善患者預(yù)后。

[關(guān)鍵詞]耐藥結(jié)核病;利奈唑胺;病灶吸收;癥狀改善;不良反應(yīng);價值

[中圖分類號] R521 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-4721（2019）12（a）-0131-03

Clinical effect of Linezolid in the treatment of drug-resistant tuberculosis

FU Pin-xiang ? LYU Qing-lian

Shangrao Second People′s Hospital， Jiangxi Province， Shangrao ? 334600， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effects and adverse effects of Linezolid in the treatment of drug-resistant tuberculosis. Methods A retrospective analysis of 135 patients with drug-resistant tuberculosis admitted to our hospital from February 2015 to February 2018. They were divided into control group （n=70） and observation group （n=65） according to different treatment methods. The control group was received standardized quadruple therapy， and the observation group was treated with Linezolid on the base of the control group. The clinical efficacy of the two groups of patients and the incidence of adverse reactions during treatment were compared. Results The acid resistant smear of the observation group was negative， the sputum culture negative， clinical symptom improving， the absorption rate of focus and cavity closure rate were significantly higher than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of gastrointestinal symptoms and adverse reactions of the blood system in the observation group were higher than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in coagulation index abnormalities， peripheral neuritis and urinary protein strong positive rates between the two groups （P>0.05）. Conclusion Patients with drug-resistant tuberculosis received four-therapy combined with Linezolid treatment， the effect was significant， and did not increase serious adverse reactions during the medication， high safety， and actively improve the prognosis of patients.

[Key words] Drug-resistant tuberculosis; Linezolid; Lesion absorption; Symptom improvement; Adverse reaction; Value

結(jié)核病一直是全球重大公共衛(wèi)生問題及社會問題。有研究報道[1]，每年約有300萬人死于結(jié)核病，其中發(fā)展中國家占98.00%，嚴(yán)重威脅人類生命安全。目前，為改善耐藥結(jié)核病療法的療程長、成本高及藥物毒副作用嚴(yán)重、治愈率低等現(xiàn)狀，部分結(jié)核病新藥已逐步開展Ⅱ期臨床試驗，如利奈唑胺、PA-824等。其中，利奈唑胺是一種新型的惡唑烷酮類抗菌藥物，對大部分革蘭陽性致病菌發(fā)揮較強的抗菌活性。但該藥物的應(yīng)用療程較長，部分學(xué)者對其療效及安全性持疑問態(tài)度。對利奈唑胺治療耐藥結(jié)核病需做深入剖析，詳細(xì)了解其臨床療效的同時，對用藥期是否引發(fā)其他不良反應(yīng)進(jìn)行討論，確保患者的用藥安全，達(dá)到良好的臨床療效。本研究選取我院門診收治的135例耐藥結(jié)核病患者作為觀察對象，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2015年2月～2018年2月我院門診收治的135例耐藥結(jié)核病患者作為研究對象進(jìn)行回顧性分析，按照治療方式的不同分為對照組（70例）和觀察組（65例）。對照組中，男37例，女33例;年齡18～79歲，平均（43.32±3.78）歲;病程6～24個月，平均（12.43±2.56）個月;初治38例，復(fù)治32例。觀察組中，男30例，女35例;年齡18～80歲，平均（44.12±3.75）歲;病程6～26個月，平均（12.50±2.60）個月;初治40例，復(fù)治25例。兩組的性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

臨床診斷與《WHO耐藥結(jié)核病治療指南（2016更新版）要點解讀》[2]中相關(guān)診斷相符：胸部CT結(jié)果顯示肺結(jié)核，痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)顯示陽性。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷者;②年齡≥18歲;③定期參與隨訪，臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對本研究藥物-利奈唑胺過敏者;②合并嚴(yán)重心腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)疾病者;③罹患影響其生存的嚴(yán)重疾病如惡性腫瘤腫瘤疾病或艾滋病等;④精神疾病患者;⑤妊娠或哺乳期女性。

1.4治療方法

對照組根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化治療方案予以患者用藥，包括左氧氟沙星（福安藥業(yè)集團(tuán)寧波天衡制藥有限公司，生產(chǎn)批號：020913）、丙硫異煙胺片（遼寧倍奇藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：040906）、卷曲霉素（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號：050526）及氨基水楊酸鈉（重慶迪康長江制藥有限公司，生產(chǎn)批號：020816）實施化療。觀察組在此基礎(chǔ)上加用利奈唑胺（Pfizer Pharmaceuticals LLC，生產(chǎn)批號：090516）治療，初始劑量為600 mg口服，2次/d，連續(xù)治療6個月，根據(jù)患者耐受情況，減量至600 mg口服，1次/d。觀察患者是否出現(xiàn)異常情況，如血小板異?；蚰δ芪蓙y等情況，酌情減少服用劑量至300 mg/d，服用至停藥，口服療程≥10個月，觀察6個月后的效果。

1.5觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

將《結(jié)核病診斷細(xì)菌學(xué)檢驗分析》[3]作為參考標(biāo)準(zhǔn)。①菌陰性標(biāo)準(zhǔn)：連續(xù)60 d以上痰抗酸桿菌為陰性，且不會轉(zhuǎn)為痰抗酸桿菌陽性。②影像學(xué)評估標(biāo)準(zhǔn)：將《肺結(jié)核影像學(xué)及分級診斷專家共識》[4]作為參考，結(jié)核病灶變化：當(dāng)病灶吸收≥原來病灶1/2，表示病灶吸收顯著;病灶吸收<原病灶1/2時，表示病灶吸收;若病灶無明顯改變，表示病灶不變;當(dāng)病灶出現(xiàn)擴大時提示病情惡化。③結(jié)核空洞變化：于《肺結(jié)核診斷和治療指南》[5]指中表示，當(dāng)空洞閉合或消失，表示病情得到良好控制;當(dāng)空洞縮小至原空洞1/2表示病情好轉(zhuǎn);空洞縮小不足原空洞的1/2表示表示病情穩(wěn)定;若空洞>原空洞1/2時，提示疾病進(jìn)展。統(tǒng)計兩組治療期間不良反應(yīng)情況，如胃腸道癥狀、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)等情況

1.6統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理所得數(shù)據(jù)，計量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，經(jīng)t檢驗;計數(shù)資料以（%）為代表，行χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組臨床治療效果的比較

觀察組抗酸涂片陰性率、痰結(jié)核菌培養(yǎng)陰性率、癥狀改善率、病灶吸收率及空洞閉合率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

觀察組胃腸道癥狀、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組凝血指標(biāo)異常、末梢神經(jīng)炎及尿蛋白強陽性的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

3討論

根據(jù)流行病學(xué)報告[6]，耐藥結(jié)核病治療成功率為50.00%～60.00%，治療耐受性較差。臨床需尋找有效且安全的治療方案，查閱近年相關(guān)文獻(xiàn)，較多關(guān)于利奈唑胺治療耐藥結(jié)核病的研究，臨床研究證實利奈唑胺有抗結(jié)核分枝桿菌的作用，可用于治療耐藥結(jié)核病，獲取良好的臨床效果?；熉?lián)合用藥治療耐藥結(jié)核病發(fā)揮一定的臨床效果，是臨床常用治療耐藥結(jié)核病的方法，經(jīng)6個月化療基本上能控制痰菌，適當(dāng)延長療程，確保臨床效果。利奈唑胺屬惡唑烷酮類抗生素，與結(jié)核分枝桿菌糖體50S亞基的23S核糖體RNA上的位點相結(jié)合，阻止形成功能性70S始動復(fù)合物，對細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成起到抑制作用[7]。較低抗?jié)舛鹊睦芜虬穼γ舾芯昙澳退幘臧l(fā)揮抗菌活性，不管是處于靜止或快速增殖期病菌，均會發(fā)揮其抗菌效果，防突變濃度相對低，無形中減低耐受發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示，觀察組抗酸涂片陰性、痰結(jié)核菌培養(yǎng)陰性、癥狀改善率高于對照組（P<0.05）。目前，關(guān)于利奈唑胺的使用劑量還未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。鄭楠[8]研究，根據(jù)不同劑量利奈唑胺治療耐多藥結(jié)核病患者，分別為300、600及1200 mg，研究結(jié)果為3種劑量臨床效果差異并不顯著。本研究初始劑量口服利奈唑胺600 mg，隨后觀察患者耐受反應(yīng)，減少至300 mg/d，耐藥結(jié)核病患者臨床癥狀明顯得到改善，痰陰轉(zhuǎn)時間縮短，不易發(fā)生耐藥。

臨床實踐提示[9-16]，服用利奈唑胺，隨著療程延長，也會隨之出現(xiàn)各種不良反應(yīng)。Chang 等[17]研究顯示，利奈唑胺治療耐藥結(jié)核病患者不良反應(yīng)為61.48%，大部分患者需停藥。本研究提示，血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生在治療后2～4周，導(dǎo)致患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)，將利奈唑胺日使用劑量減少至300 mg，患者不良反應(yīng)情況明顯減少，且不影響抗結(jié)核療效，沒有引發(fā)嚴(yán)重后果。有研究顯示[18]，不良反應(yīng)發(fā)生時間不一，程度較輕，對癥處理可緩解。因此，用藥前，協(xié)助患者接受各項檢查;用藥期嚴(yán)密觀察其相關(guān)指標(biāo)變化，預(yù)防不良反應(yīng)癥狀，最大限度減輕患者因用藥引發(fā)的不良反應(yīng)，保證臨床療效[15-18]。

綜上所述，利奈唑胺治療耐藥結(jié)核病取得一定的臨床療效，緩解患者臨床癥狀，減少痰菌轉(zhuǎn)陰時間，不易發(fā)生耐藥，確保臨床效果。但長時間使用會出現(xiàn)不良反應(yīng)，可減少藥物劑量緩解不良癥狀，嚴(yán)密觀察并予以對癥處理，不會造成嚴(yán)重后果。

[參考文獻(xiàn)]

[1]孫小璐，張?zhí)烊A，劉凱.利奈唑胺治療耐藥性肺結(jié)核病的臨床療效及安全性分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2016，18（8）：800-801.

[2]顧瑾，唐神結(jié).WHO耐藥結(jié)核病治療指南（2016更新版）要點解讀[J].結(jié)核病與肺部健康雜志，2016，5（4）：340-343.

[3]尹東梅.結(jié)核病診斷細(xì)菌學(xué)檢驗分析[J].臨床醫(yī)學(xué)研究與實踐，2017，2（2）：95-96.

[4]中華醫(yī)學(xué)會放射學(xué)分會傳染病放射學(xué)專業(yè)委員會.肺結(jié)核影像學(xué)及分級診斷專家共識[J].新發(fā)傳染病電子雜志， 2018，3（2）：118-119.

[5]中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會.肺結(jié)核診斷和治療指南[J].中國實用鄉(xiāng)村醫(yī)生雜志，2013，20（2）：70-74.

[6]Mohd Shariff N，Shah SA，Kamaludin F.Predictors of death among drug-resistant tuberculosis patients in Kuala Lumpur， Malaysia：a retrospective cohort study from 2009 to 2013[J]. J Glob Antimicrob Resist，2016，6：2-107.

[7]Gehre F，Otu J，Kendall L，et al.The emerging threat of pre-extensively drug-resistant tuberculosis in West Africa： preparing for large-scale tuberculosis research and drug resistance surveillance[J].BMC Med，2016 ，14（1）：160.

[8]鄭楠.應(yīng)用利奈唑胺治療耐多藥肺結(jié)核的臨床觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2018，16（1）：100-101.

[9]Goyal V，Kadam V，Narang P，et al.Prevalence of drug-resistant pulmonary tuberculosis in India：systematic review and meta-analysis[J]. BMC Public Health，2017，17（1）：817.

[10]李榮珍，趙智慧.利奈唑胺治療多重耐藥結(jié)核病的臨床效果及安全性分析[J].海峽藥學(xué)，2018，30（5）：98-100.

[11]王法琴，楊飛.萬古霉素和利奈唑胺治療兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染研究進(jìn)展[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2017，34（2）：301-304.

[12]唐怡敏，鄧國防，葉濤生，等.利奈唑胺治療耐多藥結(jié)核病的現(xiàn)狀及認(rèn)識[J].中國防癆雜志，2017，39（6）：659-663.

[13]陳爽，焦雪峰，楊海鵬，等.利奈唑胺治療耐多藥和廣泛耐藥肺結(jié)核的療效和安全性的Meta分析[J].臨床藥物治療雜志，2017，15（4）：39-46.

[14]張萌濤，許優(yōu)，馬進(jìn)寶.利奈唑胺聯(lián)合環(huán)絲氨酸膠囊和左氧氟沙星治療耐藥肺結(jié)核的療效及機制分析[J].河北醫(yī)學(xué)， 2018，24（8）：1304-1307.

[15]楊克西，王建東.口服利奈唑胺在治療耐藥結(jié)核中療效及安全性臨床觀察[J].臨床肺科雜志，2017，22（1）：25-28.

[16]楊銘，梁宗安，袁平，等.利奈唑胺治療耐藥結(jié)核病的臨床療效和安全性評估[J].四川醫(yī)學(xué)，2017，38（11）：1229-1233.

[17]Chang-Ki K，Youn SS，Jin KH，et al.Drug resistance patterns of multidrug- and extensively drug-resistant tuberculosis in Korea：amplification of resistance to oral second-line drugs[J].Ann Lab Med.2017，37（4）：323-326.

[18]鐘劍峰，沈斌，邱佳，等.利奈唑胺聯(lián)合左氧氟沙星在結(jié)核性腦膜炎強化期應(yīng)用的療效和安全性研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2019，22（2）：102-106.

（收稿日期：2019-08-02 ?本文編輯：崔建中）