缺血性腦卒中可預防性危險因素的研究進展

鄒莉，孟祥武

腦卒中在腦血管疾病中所占比例最大，第三次全國死因調查結果顯示，腦卒中居全國死因第一位［1］。缺血性腦卒中占所有腦卒中的70%～80%，是臨床最常見的腦卒中類型。導致缺血性腦卒中發病風險升高的因素統稱為缺血性腦卒中的危險因素，可分為可預防性危險因素和不可預防性危險因素兩類，其中可預防性危險因素包括高血壓、糖代謝異常或糖尿病、血脂異常、高同型半胱氨酸血癥、心臟疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、頸動脈狹窄、吸煙、過量飲酒、不良生活方式、偏頭痛、代謝綜合征、雌激素、炎癥與感染、絕經后激素替代治療等；不可預防性危險因素包括性別、年齡、種族及遺傳因素等。

早期篩查并通過積極調整生活方式及藥物治療等干預缺血性腦卒中的危險因素有助于降低缺血性腦卒中發病率、致殘率、死亡率及復發率，因此了解缺血性腦卒中的可預防性危險因素對提高缺血性腦卒中整體防治水平具有重要意義。本文主要綜述了缺血性腦卒中的可預防性危險因素，以期為臨床早期、有針對性地預防缺血性腦卒中提供參考依據，現報道如下。

1 缺血性腦卒中的主要可預防性危險因素

1.1 高血壓 高血壓是缺血性腦卒中的最重要的危險因素，據統計，缺血性腦卒中患者中高血壓者所占比例達70%［2］。研究表明，血壓與缺血性腦卒中發病風險呈正相關，血壓越高則缺血性腦卒中發生風險越高：收縮壓＞160 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒張壓＞95 mm Hg者缺血性腦卒中發病風險約是血壓正常者的4倍，且收縮壓每升高10 mm Hg、舒張壓每升高5 mm Hg則缺血性腦卒中發病風險分別升高49%、46%［2］。據不完全統計，目前我國高血壓患者數量約為2億，而我國多數高血壓患者具有高鈉低鉀飲食、超重及肥胖的特點，但高血壓知曉率、治療率、控制率僅分別為51.6%、45.8%、16.8%［3］。因此，積極篩查高血壓并調整生活方式及藥物治療等控制血壓對于降低缺血性腦卒中發病風險具有重要意義。

1.2 糖代謝異常或糖尿病 研究表明，缺血性腦卒中患者糖代謝異常或糖尿病檢出率為60%～70%，而伴有糖代謝異常或糖尿病的缺血性腦卒中患者缺血性腦卒中復發風險為1.8～6.0；此外，糖代謝異常或糖尿病還可導致缺血性腦卒中患者缺血灶及相應神經功能恢復緩慢，并發癥發生風險、死亡率及復發率升高，預后復雜等［4］。全國多中心和集群隨機對照試驗SMART的亞組（包括2 862缺血性腦卒中患者，其中糖尿病患者629例）分析結果顯示，空腹血糖升高是缺血性腦卒中患者隨訪6個月預后不良的危險因素〔OR=1.21，95%CI（1.07，1.37），P=0.002〕［5］，提示糖耐量異常或糖尿病可增加缺血性腦卒中發病風險并對預后產生不利影響。因此，無論是糖代謝異常還是糖尿病患者，均應在確診后對血糖進行積極地規范化監測及藥物治療，以降低缺血性腦卒中發病風險。

1.3 血脂異常 血液中總膽固醇、低密度脂蛋白、低密度脂蛋白膽固醇升高及高密度脂蛋白、高密度脂蛋白膽固醇降低是缺血性腦卒中的重要危險因素［2］。AL KASAB等［6］研究發現，血脂異常可直接導致顱內大、中動脈內皮細胞損傷、粥樣硬化及管腔狹窄，進而導致缺血性腦卒中發病風險升高。一項針對亞太地區352 033例患者的隊列研究發現，血液中總膽固醇每升高1 mmol/L則缺血性腦卒中發病風險升高25%，而血液中高密度脂蛋白每升高1 mmol/L則缺血性腦卒中發病風險降低47%［2］。此外，超重和肥胖可導致體內膽固醇合成增多、低密度脂蛋白受體減少及高密度脂蛋白含量降低，繼而造成缺血性腦卒中發病風險升高。

1.4 高同型半胱氨酸血癥 高同型半胱氨酸血癥指機體內外因素導致血液中同型半胱氨酸水平明顯升高。研究表明，機體同型半胱氨酸水平升高可反復刺激血管壁并造成血管內皮細胞損傷、大量炎性遞質及血小板釋放、動脈粥樣硬化斑塊形成及管腔狹窄，最終導致缺血性腦卒中發病風險升高；與健康人相比，高同型半胱氨酸血癥患者缺血性腦卒中發病風險升高約2倍［2］。蔣旭皎［7］研究認為，高同型半胱氨酸血癥與缺血性腦卒中、高血壓、冠心病、頸動脈粥樣硬化斑塊形成等密切相關，高同型半胱氨酸血癥患者血液中同型半胱氨酸水平降低25%可使缺血性腦卒中發病風險降低11%～16%，因此應加強對檢測同型半胱氨酸水平的重視，以利于缺血性腦卒中的有效篩查。

1.5 心臟疾病

1.5.1 心房顫動 心房顫動是臨床常見的心律失常類型之一，具有診斷率較低而病死率較高的特點。據不完全統計，目前我國心房顫動患者數量約為800萬，年發病率約為1.92%，而心房顫動最重要的并發癥心源性腦栓塞年發生率為0.24%，且心房顫動所致心源性腦栓塞患者致死率接近20%，致殘率接近60%［8］。SAVER等［9］研究結果顯示，缺血性腦卒中患者心房顫動診斷率為10.0%～12.5%；WANG等［10］進行的一項針對726 451例40歲以上的腦卒中高危人群流行病學調查結果顯示，心房顫動患者、非心房顫動患者缺血性腦卒中患病率分別為9.48%、2.26%，心房顫動患者缺血性腦卒中患病風險是非心房顫動患者的4～5倍，證實心房顫動與缺血性腦卒中發病風險升高有關，因此應加強對心房顫動的篩查以降低缺血性腦卒中發病風險。

1.5.2 冠心病 冠心病與缺血性腦卒中具有多種共同危險因素，如高血壓、血脂異常、頸動脈狹窄、不良生活方式等［11］。王遷等［12］研究表明，冠心病是頸動脈斑塊狹窄率≤50%患者缺血性腦卒中的獨立危險因素〔HR=27.4，95%CI（1.6，464.3），P=0.022〕；LWASAKI等［13］研究表明，亞臨床型冠心病患者缺血性腦卒中發病風險亦較高，且約25%的缺血性腦卒中患者患有冠心病，其原因與冠心病和缺血性腦卒中的共同危險因素相互作用、互相影響有關。

1.6 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者受夜間睡眠過程中反復低氧、血壓波動、血流量增減等影響而易出現血管內皮細胞損傷，進而導致缺血性腦卒中發病風險升高。研究表明，一方面阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征可導致血流動力學改變、血管內皮細胞損傷、血液循環減慢而易形成血栓，導致腦動脈粥樣硬化及缺血性腦卒中發病風險升高，是缺血性腦卒中的獨立危險因素；另一方面，嚴重缺血性腦卒中患者由于腦組織損傷后神經功能減弱、咽反射降低或消失而可引發新的阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征或導致原有阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征加重［14-17］。因此，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與缺血性腦卒中互為因果，應引起臨床高度重視。

1.7 頸動脈狹窄 頸動脈狹窄指頸動脈粥樣硬化、斑塊形成而導致的頸動脈管腔狹窄。陳絢等［18］研究表明，缺乏體育鍛煉及肥胖等會導致血管內膜損傷，繼而導致動脈粥樣硬化及斑塊形成，最終導致頸動脈狹窄及缺血性腦卒中發病風險升高；SUN等［19］研究表明，頸動脈狹窄可導致血流量減少、血液循環減慢及管腔閉塞，進而造成腦組織缺血、缺氧，而頸動脈斑塊破裂、脫落形成栓子則易造成血管阻塞，繼而形成非心源性腦栓塞；王遷等［12］研究結果顯示，頸動脈斑塊內出血是頸動脈狹窄率≤50%患者缺血性腦卒中的獨立危險因素〔HR=18.2，95%CI（2.7，123.3），P=0.003〕；韓佳穎等［20］研究表明，頸動脈易損斑塊及管腔狹窄是缺血性腦卒中的危險因素。因此，積極控制頸動脈狹窄可降低缺血性腦卒中發病風險。

1.8 吸煙 香煙中尼古丁可刺激交感神經，導致心率增快、血管收縮、血壓升高，而長期大量吸煙可造成血脂異常尤其是高密度脂蛋白異常，繼而影響血管舒縮功能、加速動脈粥樣硬化進程并導致心腦血管疾病發病風險升高。韓菲等［21］通過流行病學調查發現，吸煙是無癥狀性缺血性腦卒中的獨立危險因素〔OR=1.980，95%CI（1.080，3.620），P=0.028〕。2010年全球成人煙草調查-中國部分（GATS-China）中的數據顯示，我國成年人中約有28.1%為主動吸煙，且男性吸煙率明顯高于女性，但吸煙者中知曉吸煙會引起缺血性腦卒中等疾病的比例僅為22.1%［22］。需要指出的是，我國還有約7.4億人受到二手煙危害，其中兒童約為1.8億［23］，而吸煙及被動吸煙均是首發缺血性腦卒中的明確危險因素。張栓虎［24］進行的一項Meta分析結果顯示，約26%的缺血性腦卒中患者有吸煙史，而戒煙、電子煙替代治療等可使缺血性腦卒中發病率降低1/4以上。

1.9 過量飲酒 過量飲酒指男性每日飲酒折合酒精攝入量＞40 g，女性＞20 g。既往研究表明，非過量飲酒可在一定程度上降低缺血性腦卒中發病風險，而過量飲酒則必定會增加缺血性腦卒中發病風險，且長期大量飲酒還會導致血液中25-羥基維生素D〔25（OH）D〕水平缺乏、維生素D缺乏，繼而導致血管收縮、血管阻力增加、血壓升高，最終導致缺血性腦卒中發病風險升高［2］。張栓虎［24］進行的一項Meta分析結果顯示，約35%的缺血性腦卒中患者由飲酒引發，而針對飲酒進行干預可使缺血性腦卒中發病風險降低1/3以上。

1.10 不良生活方式 研究發現，缺乏體育鍛煉、超重及肥胖是缺血性腦卒中的高危因素［18］。《2000年國民體質監測方案》中對體育鍛煉的定義為每人每周體育鍛煉次數≥3次、每次堅持時間＞30 min、持續時間＞1年，反之則為缺乏運動。有研究表明，與缺乏運動者相比，積極進行體育鍛煉者缺血性腦卒中發病風險降低25%～30%［25］。飲食不均衡易導致人體必需微量元素缺乏、能量失衡，而高鹽、高脂、高糖飲食易導致高血壓、高脂血癥、糖尿病等發病風險升高，繼而導致缺血性腦卒中發病風險升高。有研究表明，約35.57%的缺血性腦卒中患者超重/肥胖，且中年患者中超重/肥胖者所占比例較大［26］。

2 缺血性腦卒中的其他可預防性危險因素

2.1 偏頭痛 國外研究表明，偏頭痛會導致缺血性腦卒中發病風險明顯升高，是缺血性腦卒中的高危因素，但其引發缺血性腦卒中的具體機制目前尚不完全明確［27］。SCHüRKS等［28］研究表明，偏頭痛患者缺血性腦卒中發病風險明顯升高，且先兆性偏頭痛患者缺血性腦卒中發病風險是普通偏頭痛患者的2倍；SACCO等［29］研究表明，偏頭痛發作次數＞12次/年或1次/月、吸煙、服用避孕藥、年齡＜45歲的女性缺血性腦卒中發病風險較高。MACCLELLAN等［30］研究發現，吸煙并口服避孕藥的女性先兆性偏頭痛患者缺血性腦卒中發病風險是單純吸煙或單純口服避孕藥女性偏頭痛患者的7倍〔OR=7.000，95%CI（1.300，22.800），P＜0.05〕，而單純口服避孕藥與女性偏頭痛患者缺血性腦卒中無明顯相關性，提示女性先兆性偏頭痛、吸煙及口服避孕藥對缺血性腦卒中發病風險的影響存在疊加效應，因此女性偏頭痛尤其是先兆性偏頭痛患者應盡早戒煙并采用單純口服避孕藥替代療法等以降低缺血性腦卒中發病風險。

2.2 代謝綜合征 代謝綜合征指由于機體代謝系統紊亂而導致的病理狀態，常表現為肥胖、高血壓、血糖異常、血脂異常、高尿酸血癥等多種癥狀同時存在。何宇納等［31］進行的一項流行病學調查結果顯示，成年人代謝綜合征發病率為11%，且其與年齡呈正相關，并受肥胖、高血壓、血糖異常等多種因素影響，可導致缺血性腦卒中發病風險升高；李敏等［32］進行的一項回顧性研究結果顯示，代謝綜合征患者缺血性腦卒中發病率為693/10萬，是非代謝綜合征患者的1.75倍（391/10萬）；皇甫赟等［33］研究表明，代謝綜合征是缺血性腦卒中的獨立危險因素〔OR=5.122，95%CI（3.012，8.718），P=0.000〕，而高血壓是缺血性腦卒中的主要危險因素〔OR=4.988，95%CI（2.416，10.297），P=0.000〕。因此，積極干預代謝綜合征對減少缺血性腦卒中發生具有重要意義。2.3 雌激素 雌激素是女性一生中重要的激素之一，除與生殖系統有關外，其還與神經系統、心血管系統等密切相關。研究表明，雌激素不僅能維持血管平滑肌細胞、內皮細胞功能并使血管舒縮功能保持正常，還能調節脂質代謝、阻止血小板在血管內聚集，有利于減少動脈粥樣硬化及斑塊形成，進而降低缺血性腦卒中發病風險［34］。女性絕經后由于雌激素水平急劇降低而導致心腦血管疾病發病風險迅速反超同年齡段男性，據文獻報道，絕經后女性缺血性腦卒中患者血清雌二醇水平與絕經后健康女性、未絕經健康女性相比分別下降57.6%、50.0%［35-36］，但目前國內外關于雌激素與缺血性腦卒中關系的研究報道較少，二者之間的相關性尚不完全明確，仍待進一步研究證實。

2.4 炎癥與感染 研究表明，炎癥與感染是缺血性腦卒中的危險因素［37］，且腦動脈閉塞后由于細胞缺氧、活性氧生成、補體系統激活、血小板聚集等而產生促炎癥信號肽，導致內皮細胞產生氧化性應激并分泌炎性遞質，繼而造成血-腦脊液屏障損傷及繼發性腦損傷，加重腦血管栓塞及腦缺血性損傷［38-39］。李成博等［15］研究表明，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者間歇性低氧與血壓波動可導致血管內皮細胞損傷、多種炎性遞質釋放，進而導致缺血性腦卒中發病風險升高，因此炎癥在缺血性腦卒中的發生發展中具有重要作用，而抑制炎癥與感染有助于延緩動脈粥樣硬化進程、降低缺血性腦卒中發病風險［40］。

2.5 絕經后激素替代治療 ANDERSON等［41］研究結果顯示，采用絕經后激素替代治療的女性缺血性腦卒中發病風險明顯高于使用安慰劑者，其中同時服用雌激素和孕激素的女性缺血性腦卒中發病風險升高約44%，而僅服用雌激素的女性缺血性腦卒中發病風險升高約55%，因此采用絕經后激素替代治療的女性缺血性腦卒中發病風險與其所用激素種類、劑量等有關，但目前關于絕經后激素替代治療與缺血性腦卒中發病風險關系的研究報道較少，二者之間的關系尚需更大樣本量的臨床研究進一步證實。

3 小結與展望

近年來，我國缺血性腦卒中發病率、致殘率、病死率及復發率呈現逐年升高趨勢，而明確缺血性腦卒中的危險因素尤其是可預防性危險因素并積極進行干預對降低缺血性腦卒中發病率、減輕家庭經濟負擔及穩定社會環境具有重要意義。高血壓、糖代謝異常或糖尿病、血脂異常、高同型半胱氨酸血癥、心臟疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、頸動脈狹窄、吸煙、過量飲酒、不良生活方式、偏頭痛、代謝綜合征、雌激素、炎癥與感染、絕經后激素替代治療等均是缺血性腦卒中的可干預性危險因素，臨床應做到“有的放矢”，有針對性地對缺血性腦卒中高危人群進行調整生活方式及藥物治療的干預、指導，以有效降低缺血性腦卒中發病風險；此外，鑒于目前尚還有很多潛在的缺血性腦卒中危險因素未被發現或證實，因此今后的研究還需進一步探索缺血性腦卒中危險因素尤其是可預防性危險因素，從而為更好地預防及控制缺血性腦卒中提供參考依據。