阿卡波糖心血管獲益機制及安全性的研究進展

劉思緒，于勝欽，張曙影，

阿卡波糖是一種α-葡萄糖苷酶抑制劑（α-glucosidase inhibitora，AGIs），主要用于治療2型糖尿病。在我國、日本及其他亞洲國家，阿卡波糖常作為一線藥物而廣泛用于治療初診2型糖尿病患者，同時該藥是首個獲得批準的可以于25個國家應用的治療糖耐量異常（impaired glucose tolerance，IGT）的口服降糖藥物，其可選擇性抑制小腸刷狀緣葡萄糖苷酶活性、延緩碳水化合物的吸收，進而降低餐后血糖［1］。

研究表明，糖尿病是心血管疾病的獨立危險因素，可導致心血管疾病發生風險及全因死亡風險升高［2-4］；心血管疾病是導致2型糖尿病患者死亡的主要原因，據統計，40%～50%的2型糖尿病患者死亡是由心血管疾病所致［5］。近年研究表明，伴有空腹血糖受損（impaired fasting glucose，IFG）及IGT的非糖尿病心血管疾病患者全因死亡率明顯升高［6-7］，因此阿卡波糖是否可以降低IGT患者長期心血管事件發生風險成為臨床研究熱點之一。本文主要綜述了阿卡波糖的心血管獲益機制及安全性，現報道如下。

1 阿卡波糖的心血管獲益機制

1.1 對胰島素的影響 AGIs既不直接影響胰島素分泌，也不影響靶組織胰島素敏感性，但MENEILLY等［8］研究認為，阿卡波糖可有效改善老年2型糖尿病患者胰島素敏感性，其機制可能與阿卡波糖通過降低餐后血糖、減輕高糖毒性作用而改善β細胞功能有關。此外，阿卡波糖還可減少IGT及2型糖尿病患者胰島素原生成［9-10］，改善糖耐量正常的肥胖高血壓患者胰島素抵抗［11］。

1.2 對代謝綜合征組分的影響

1.2.1 體質量 STOP-NIDDM（the Stop Non-insulin Dependent Diabetes Mellitus）隨機研究結果顯示，接受安慰劑治療的2型糖尿病患者平均體質量增加0.3 kg，而接受阿卡波糖治療的2型糖尿病患者平均體質量則從87.6 kg降低至87.1 kg［12］，且體質量減輕并不能通過飲食習慣改變或吸收不良解釋，因此阿卡波糖降低2型糖尿病患者體質量的作用機制可能與其調節腸促胰島素激素釋放有關［13-14］。2017年在第53屆歐洲糖尿病研究協會（European Association for the Study of Diabetes，EASD）年會上發布的ACE（the Acarbose Cardiovascular Evaluation）研究共納入我國176家醫院6 522例冠心病伴IGT患者并隨機接受阿卡波糖50 mg/次、3次/d治療或安慰劑治療，結果顯示接受阿卡波糖治療1年者體質量較接受安慰劑治療1年者平均降低0.9 kg（70.8 kg比69.9 kg）［15］。

1.2.2 血壓 ROSENBAUM等［16］進行的一項隨機、雙盲研究結果顯示，2型糖尿病患者經阿卡波糖（100～300 mg/d）治療22周后血糖得到很好的控制，與接受安慰劑治療者相比晝夜收縮壓、舒張壓及平均血壓均降低。STOP-NIDDM研究結果顯示，阿卡波糖可使IGT新診斷高血壓發生率降低34%［17］；一項納入7項研究的Meta分析結果顯示，采用阿卡波糖治療的2型糖尿病患者收縮壓降低2.7 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）［18］。ACE研究結果顯示，冠心病伴IGT患者采用阿卡波糖（50 mg/次、3次/d）治療1年后收縮壓（130.3 mm Hg比130.4 mm Hg）及舒張壓（78.2 mm Hg比78.5 mm Hg）與接受安慰劑治療者相比并無明顯差異［15］，但經總體最小二乘法（least square method，LSM）校正影響因素后發現，采用阿卡波糖治療者收縮壓、舒張壓分別較接受安慰劑治療者降低0.27 mm Hg、0.32 mm Hg，提示阿卡波糖對冠心病伴IGT患者有一定降壓作用，但其具體作用機制仍有待進一步研究［15］。

1.2.3 血脂 HANEFELD 等［19］、LEONHARDT等［20］研究均表明，阿卡波糖主要影響高脂血癥患者空腹及餐后三酰甘油，并可使空腹及餐后三酰甘油降低約15%；INOUE等［21］研究表明，阿卡波糖可減輕IGT患者低密度脂蛋白所致動脈粥樣硬化效應。ACE研究結果顯示，冠心病伴IGT患者采用阿卡波糖（50 mg/次、3次/d）治療1年后平均三酰甘油水平為1.49 mmol/L，與接受安慰劑治療者相比降低0.13 mmol/L，而經總體LSM校正影響因素后，采用阿卡波糖治療者三酰甘油、低密度脂蛋白分別較接受安慰劑治療者降低0.09 mmol/L、0.03 mmol/L，證實阿卡波糖對冠心病伴IGT患者血脂具有一定調節作用［15］。

1.3 抗炎作用及下調血小板活性 RUDOFSKY等［22］研究認為，阿卡波糖可通過降低2型糖尿病患者餐后血糖波動幅度（postprandial glucose excursion，PPGE）而降低核因子κB（NF-κB）活性并影響其核定位過程，進而發揮抗炎作用；一項針對中國IGT患者的研究發現，阿卡波糖治療24周后患者血清C反應蛋白水平與接受安慰劑治療者相比明顯降低［23］。AIIDA研究（Type 2 Diabetes on Atherosclerosis Risk Study）結果顯示，早期2型糖尿病患者經阿卡波糖治療20周后餐后4 h白細胞計數波動幅度（7.5×109/L比7.0×109/L）、淋巴細胞計數波動幅度（2.29×109/L比2.14×109/L）與接受安慰劑者相比有所降低［24］。因此，阿卡波糖可能通過多個途徑、多個作用靶點減輕炎性反應、免疫反應，進而發揮抗炎作用。

研究表明，2型糖尿病患者血小板活化明顯并處于促血栓形成狀態［25］，阿卡波糖可下調IGT大鼠血小板活性［26］，有利于改善血小板功能［27］。此外，阿卡波糖還可降低2型糖尿病患者纖維蛋白原水平［28］、減少凝血酶原片段［29］，從而下調血小板活性并發揮一定血管保護作用，但其具體作用機制仍需進一步研究。

1.4 減輕氧化應激反應 血糖波動可導致活性氧（reactive oxygen species，ROS）及超氧化物形成，繼而引發氧化應激反應［30］。糖尿病患者血糖隨血漿超氧化物陰離子水平升高而升高［31］并造成氧化損傷，進而導致血管內皮功能障礙、血流介導的血管擴張（flow-mediated vascular dilation，FMVD）、微血管及大血管并發癥等。LI等［32］研究結果顯示，采用阿卡波糖聯合人預混胰島素（30/70）治療的2型糖尿病患者與單純采用人預混胰島素（30/70）治療者相比氧化應激反應明顯減輕，提示阿卡波糖可有效減輕血糖波動所引起的氧化應激反應、進而發揮血管保護作用［33］。

1.5 控制糖化血紅蛋白水平并延緩IGT進展為糖尿病 針對中國人群的阿卡波糖上市后監測數據表明，中國2型糖尿病、IGT患者經阿卡波糖治療后糖化血紅蛋白水平分別降低了1.4%、0.9%［34］，這與在德國進行的一項為期5年的大規模阿卡波糖上市后跟進研究結果一致［35］。STOP-NIDDM研究對1 429例IGT患者予以阿卡波糖100 mg/次、3次/d治療，結果證實阿卡波糖可減少25%的IGT患者進展為糖尿病［17］。ACE研究結果顯示，冠心病伴IGT患者采用阿卡波糖（50 mg/次、3次/d）治療1年后糖尿病新發風險與接受安慰劑治療者相比降低18%〔RR=0.82，95%CI（0.71，0.94），P=0.005〕，平均糖化血紅蛋白水平與接受安慰劑治療者相比降低 0.4 mmol/L（40.8 mmol/L比41.2 mmol/L）［17］。目前，阿卡波糖可有效控制糖化血紅蛋白水平、延緩糖尿病前期進展為糖尿病已達成共識。

1.6 血管效應 KAWANO等［36］研究認為，餐后高糖血癥與IGT及2型糖尿病患者血流介導的肱動脈擴張減少有關，而阿卡波糖可通過調控血糖而減輕IGT患者高糖血癥、改善IGT患者肱動脈擴張功能［1］。在以頸動脈內膜中層厚度（intimamedia thickness，IMT）增厚為主要研究終點的STOP-NIDDM研究單中心亞組研究中，132例IGT患者隨機接受阿卡波糖（100 mg/次、3次/d，n=66）或安慰劑（n=66），結果顯示，接受安慰劑治療者隨訪3.3年頸動脈IMT平均增厚0.014 mm/年，而接受阿卡波糖治療者頸動脈IMT平均增厚0.007 mm/年，證實阿卡波糖可有效延緩IGT患者頸動脈IMT增厚［37］。KOYASU等［38］進行的一項前瞻性隨機研究表明，阿卡波糖可有效延緩伴有冠狀動脈疾病的新診斷IGT或輕度2型糖尿病患者IMT增厚。 由于頸動脈粥樣硬化與心血管疾病存在多種共同危險因素（如年齡、高血壓、糖尿病、血脂異常等）且頸動脈IMT增厚與心血管疾病危險因素直接相關［39］，因此阿卡波糖可能通過直接調節動脈粥樣硬化進程等而產生心血管獲益。

1.7 提高頸動脈斑塊穩定性 HIRANO等［40］通過超聲測定伴有2型糖尿病及頸動脈斑塊的急性冠脈綜合征（ACS）患者頸動脈斑塊不同回聲部分背向散射積分值（integrated backscatter，IBS）發現，采用阿卡波糖（150 mg/d或300 mg/d，n=22）治療1個月IBS即出現降低，提示阿卡波糖可快速、有效地提高伴有2型糖尿病及頸動脈斑塊的ACS患者頸動脈斑塊穩定性。

2 阿卡波糖對心血管事件的影響

近年來，阿卡波糖是否可以降低心血管事件發生風險成為研究熱點之一。STOP-NIDDM研究結果顯示，阿卡波糖可使IGT患者心血管事件（以心肌梗死為主）相對發生風險降低49%、絕對發生風險降低2.5%，因此該研究最早提出阿卡波糖可降低IGT患者心血管事件發生風險，具有一定心血管獲益［17］；但ACE研究表明，阿卡波糖并未降低冠心病伴IGT患者主要不良心血管事件發生風險［15］。分析STOPNIDDM研究與ACE研究結果、結論相差甚大的原因主要包括以下3個方面：（1）阿卡波糖劑量不同。STOP-NIDDM研究中試驗組患者阿卡波糖劑量為100 mg/次、3次/d，而ACE研究中試驗組患者阿卡波糖劑量為50 mg/次、3次/d。（2）研究對象存在差異。STOP-NIDDM研究對象為1998年7月—2001年8月歐美國家（包括加拿大、德國、奧地利、挪威、丹麥、瑞典、芬蘭、以色列、西班牙）IGT住院患者或2型糖尿病患者的一級親屬（高危人群），其中試驗組1 429例、對照組1 368例，平均年齡為54.5歲，平均體質指數（body mass index，BMI）為30.9 kg/m2；ACE研究對象為2009年3月—2015年10月募集的中國冠心病伴IGT患者，其中試驗組3 272例、對照組3 250例，平均年齡為64.3歲，平均BMI為25.4 kg/m2。（3）終點事件有異：STOP-NIDDM研究將預定義的心血管事件作為次要終點事件但其發生率較低，預定義的心血管事件包括冠心?。ê募」Ｋ?、心絞痛、血運重建）、心血管死亡、充血性心力衰竭、腦血管事件及外周血管疾??；ACE研究將終點事件分為首要事件和次要事件，其中首要事件主要包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不穩定型心絞痛住院及因心力衰竭住院，次要事件主要包括復合結果（含心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）、任何原因引起的死亡、心血管死亡、致死性或非致死性心肌梗死、致死或非致死性卒中、因不穩定型心絞痛入院治療、因心力衰竭住院治療、進展為糖尿病及腎功能損傷，因此ACE研究終點事件較STOP-NIDDM研究更全面。

3 阿卡波糖的安全性

阿卡波糖的安全性較高，主要不良反應為劑量依賴性胃腸道不適。多數研究結果顯示，服用阿卡波糖3～4周胃腸道不適發生率可降低至20%以下，但在一些長期研究中多數患者會因阿卡波糖的不良反應而于開始治療后3個月內放棄治療［1］。有研究表明，高含量碳水化合物、富含脂肪及蛋白質的飲食可加重患者胃腸道不適，因此阿卡波糖開始治療前加強飲食宣教有助于減少其不良反應的發生［1］。ACE研究結果顯示，冠心病伴IGT患者采用阿卡波糖（50 mg/次、3次/d）治療期間胃腸道不適發生率僅為7.7%，與接受安慰劑治療者（5.5%）相比并無明顯差異，同時輕度或重度低糖血癥、腎損傷發生率間亦無明顯差異，進一步證實阿卡波糖的安全性較高［15］。

4 小結與展望

阿卡波糖的心血管獲益已在IGT及糖尿病患者中得到證實，此外其還可作用于冠心病伴IGT患者心血管事件發生發展的關鍵環節，如餐后高糖血癥、胰島素抵抗及氧化應激反應等。2003年發表的STOP-NIDDM研究結果證實阿卡波糖100 mg/次、3次/d可使不伴冠心病的IGT患者產生心血管獲益［17］，2017年發表的ACE研究［15］結果雖未發現類似STOP-NIDDM研究的阿卡波糖的心血管獲益，但仍提倡冠心病伴IGT患者盡早應用阿卡波糖。100 mg/次、3次/d很有可能是撬動阿卡波糖心血管獲益、發揮心血管保護作用的有效劑量，而盡早在大動脈粥樣硬化患者中啟動阿卡波糖治療將更好地產生心血管獲益。相信隨著更多、更大規模的關于阿卡波糖心血管獲益及其作用機制研究進一步深入，阿卡波糖將更好地應用于臨床心血管事件的防治。