單核細胞增生李斯特菌腦膜炎兩例報道并文獻復習

魏冕，程麗妞，張亞恒

單核細胞增生李斯特菌（Listeria monocytogenes，LM）是一種食源性致病菌，多通過污染的食物如生牛奶、奶酪、冷藏食物等進行傳播。LM腦膜炎是由LM感染引起的一種細菌性腦膜炎癥，具有低發病率、高致死率的特點［1］，常發生于免疫功能缺陷患者，也可見于老年人、孕婦、新生兒等，但成年人LM腦膜炎較為少見。近年來，LM腦膜炎發病率呈現逐年升高趨勢，LM已成為許多發達國家急性細菌性腦膜炎的常見致病菌之一［2］。本文報道了兩例LM腦膜炎患者（其中第1例患者確診為LM腦膜炎合并結核性腦膜炎）并進行了文獻復習，旨在提高臨床對LM腦膜炎的認識并警惕LM腦膜炎合并結核性腦膜炎的可能。

1 病例簡介

患者1，女，54歲，主因“發熱5 d，惡心、嘔吐1 d”而于2018-04-19入住河南科技大學第一附屬醫院神經內科ICU。患者于2018-04-14無明顯誘因出現發熱（最高體溫38.0 ℃），于當地社區醫院進行抗感染治療5 d但病情無好轉，2018-04-18出現高熱（最高體溫39.2 ℃）及惡心、嘔吐癥狀，河南科技大學第一附屬醫院急診科以“發熱待查”收入院。患者既往有系統性紅斑狼瘡兩個月余并服用糖皮質激素進行治療，行血常規檢查示白細胞計數為2.2×109/L，中性粒細胞分數為71.9%，血紅蛋白為107 g/L，考慮狼瘡性腦病可能性大，遂轉至風濕免疫科進一步治療。風濕免疫科予以糖皮質激素控制原發病并聯合頭孢類抗生素進行抗感染治療，行腦脊液檢查示壓力為200 mm H2O（1 mm H2O=0.009 8 kPa），白細胞計數為0.02×109/L，葡萄糖含量為2.5 mmol/L，Cl-含量為120.7 mmol/L，蛋白含量為524 mg/L，抗酸染色結果（-）。患者治療期間仍反復發熱并出現復視及大、小便失禁，考慮中樞神經系統感染可能，于2018-05-15再次行腦脊液抗酸染色檢查，結果發現抗酸桿菌，遂轉至神經內科進行治療。神經系統查體：嗜睡狀，四肢肌力Ⅳ級，雙側巴氏征（+），腦膜刺激征（+），遂停用亞胺培南并給予抗結核治療，但經抗結核治療后患者仍有高熱并出現腦積水，之后意識障礙逐漸加重、中度昏迷；行顱腦CT檢查發現腦積水，遂立即行腦室引流術；2018-05-19血培養結果發現LM且對氨芐西林敏感，腦脊液復查結果示白細胞計數為0.13×109/L，蛋白含量為1 114 mg/L，遂診斷為LM腦膜炎合并結核性腦膜炎。由于患者對青霉素過敏，因此在抗結核治療的同時根據藥敏試驗結果加用美羅培南聯合慶大霉素治療，治療后患者體溫逐漸下降，4 d后體溫降至參考范圍但呈淺昏迷狀、意識障礙程度較重，患者家屬放棄進一步治療并要求出院。

患者2，女，32歲，主因“間斷發熱2個月，關節痛1個月，加重3 d”而于2018-11-03入住河南科技大學第一附屬醫院風濕免疫科。患者平素體健，意識清；入院查體：體溫39.6 ℃，脈搏108次/min，呼吸頻率22次/min，血壓159/94 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；咽部充血，雙側扁桃體無腫大；雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干、濕啰音，腦膜刺激征（-）。患者于2018-09-02無明顯誘因出現低熱但未尋求診治，2018-10-05出現雙踝非凹陷性水腫并伴有散在皮疹、尿蛋白（+），隨后出現關節疼痛，偶有咳嗽、咳痰等癥狀，遂就診于當地某二級醫院。當地某二級醫院考慮“肺部感染”，給予抗感染治療但患者癥狀緩解不明顯；2018-10-11行免疫功能檢查發現雙鏈DNA（dsDNA）陽性、抗核抗體（ANA）陽性、抗Ro抗體（SSA）陽性、抗La抗體（SSB）陽性，考慮“系統性紅斑狼瘡”，遂轉入河南科技大學第一附屬醫院風濕免疫科并診斷如下：（1）系統性紅斑狼瘡，心包積液，肺動脈高壓，肝功能異常；（2）肺部感染；（3）膽囊炎。患者經甲潑尼龍、羥氯喹、嗎替麥考酚酯調節免疫及頭孢唑肟抗感染治療后，病情好轉、出院。患者本次入院后行血常規檢查示白細胞計數為9.7×109/L，中性粒細胞分數為93.7%，考慮肺部感染可能性大并給予頭孢哌酮舒巴坦抗感染、甲強龍抗炎治療，但治療效果欠佳，2018-11-06出現意識模糊、惡心、嘔吐且體溫升高至41.0 ℃，行腦脊液檢查示壓力明顯升高，Na+含量為129.9 mmol/L，Cl-含量為108.9 mmol/L，蛋白含量為1 986 mg/L，白細胞計數為0.42×109/L，抗酸染色結果（-）；同時送檢的血液及腦脊液均培養出LM，考慮為中樞神經系統感染，遂轉至河南科技大學第一附屬醫院神經內科ICU。神經系統查體：意識模糊，雙側瞳孔等大等圓（直徑3.0 mm）、對光反應靈敏；四肢肌力檢查不合作，可見自主活動；四肢肌張力減弱；左側巴氏征（+），右側巴氏征（-）；頸強直，左側Kering征（+），右側Kering征（-）。給予青霉素聯合復方新諾明治療兩周后患者體溫降至參考范圍，意識障礙完全好轉，繼續治療4周后復查腦脊液恢復正常，治愈后出院。

2 文獻復習結果

通過檢索萬方數據知識服務平臺、維普網、中國知網等數據庫共發現資料較完整的、關于LM腦膜炎的病例報告25篇［3-27］，包括33例病例，加上本文兩例病例共35例。35例LM腦膜炎患者中25例（占71%）出現誤診，其中11例確診前被誤診為結核性腦膜炎并有9例采用抗結核治療；20例（占57%）確診前采用頭孢類抗生素治療；16例（占46%）行腦脊液抗酸染色或結核菌培養等排除結核性腦膜炎可能，本文1例腦脊液抗酸染色發現抗酸桿菌而考慮為LM腦膜炎合并結核性腦膜炎；19例確診后采用青霉素類或聯合其他抗生素進行抗感染治療，其中6例采用美羅培南。35例LM腦膜炎患者中28例預后良好且未遺留明顯后遺癥，1例意識障礙程度較重，6例死亡。6例死亡的LM腦膜炎患者血培養結果均發現LM，其中5例伴有免疫功能抑制，2例繼發蛛網膜下腔出血，1例繼發消化道出血，1例合并肝功能不全并因肝衰竭而死亡，1例繼發呼吸衰竭，1例合并嚴重皮膚破潰、感染。

3 討論

李斯特菌分為兩群7種，其中LM是唯一一種可導致人類患病的李斯特菌。LM廣泛分布于肉類、蛋類、禽類、乳制品、蔬菜等食品，最適生長溫度為30～37 ℃，具有耐鹽、耐低溫、耐熱等特性，可通過消化道、破損皮膚及黏膜侵入人體而致病。LM屬寄生于細胞內的條件致病菌，侵入人體后可在細胞內繁殖，因此人體主要通過細胞免疫而清除LM，因此細胞免疫功能缺陷患者易感染LM而患病［28］。此外，LM還具有噬神經性，易導致中樞神經系統感染并引發LM腦膜炎［29］，本文兩例患者均患有系統性紅斑狼瘡并有長期應用激素史，免疫功能受抑制，易感染LM而患病。

LM腦膜炎發病率低，但致死率較高，有文獻報道LM腦膜炎患者病死率約為17%［30］，而伴有免疫功能低下者病死率約為21%，伴有血流感染者病死率達57%［7］。本文通過文獻復習共發現伴有免疫功能低下的LM腦膜炎患者13例，其中4例患者死亡；伴有血流感染的LM腦膜炎患者19例，其中6例患者死亡，分析伴有血流感染的LM腦膜炎患者病死率降低的主要原因與近年來關于LM腦膜炎的研究報道較多、臨床對LM腦膜炎及膿毒血癥的積極防治有關，因此早期診斷并給予敏感抗生素是降低LM腦膜炎患者死亡風險的關鍵。

具有中樞神經系統感染表現并滿足下列條件之一可診斷為LM腦膜炎：（1）腦脊液培養或涂片檢查發現LM；（2）血培養發現LM且腦脊液白細胞計數＞100×106/L或蛋白含量升高。LM腦膜炎主要表現為發熱（本文通過文獻復習發現的35例LM腦膜炎患者均有發熱癥狀）、頭痛、嘔吐、意識改變及腦膜刺激征，約43%的LM腦膜炎患者會出現典型的發熱、頸強直及意識改變三聯征［31］；由于LM腦膜炎臨床表現缺乏特異性，因此其診斷主要依據血或腦脊液培養結果。此外，LM腦膜炎還易導致腦實質損傷、中樞神經局部受累及癲癇發作，本文兩例患者中1例入院后出現偏癱，1例出現癲癇發作。

LM腦膜炎腦脊液變化亦缺乏特異性，多數患者表現為白細胞計數輕度升高且以淋巴細胞計數升高為主，部分患者以中性粒細胞分數升高為主并伴有Cl-、糖含量降低，蛋白含量升高等［32］。由于LM腦膜炎腦脊液改變與結核性腦膜炎相似且涂片檢查LM陽性率較低，因此LM腦膜炎早期、獲得細菌學證據前易被誤診為結核性腦膜炎，且約有40%的LM腦膜炎患者會接受抗結核治療［33］。本文患者1有長期免疫抑制劑使用史且腦脊液抗酸染色檢查發現抗酸桿菌，經抗結核治療效果不佳后血培養發現LM，最終診斷為LM腦膜炎合并結核性腦膜炎，經正規抗結核治療聯合美羅培南、慶大霉素治療后患者未再發熱但預后仍不佳、意識障礙無好轉。目前，經檢索未發現有關LM合并結核桿菌感染的病例報道，本文患者1很可能為首例LM腦膜炎合并結核性腦膜炎患者，分析其原因可能與既往文獻報道的多數病例確診LM腦膜炎后未再排除結核性腦膜炎有關，提示臨床考慮為結核性腦膜炎或LM腦膜炎的患者，應盡早排除結核桿菌合并LM感染的可能，以期通過早期、正規治療而改善此類患者預后。

LM屬革蘭陽性桿菌，對三代頭孢類抗生素不敏感，首選抗生素為青霉素或氨芐青霉素，而聯合使用氨基糖苷類抗生素可減少LM感染復發［34］。本文患者2入院早期便進行了血培養及腦脊液培養，明確LM感染后及時給予了青霉素聯合慶大霉素進行抗感染治療，后患者病情逐漸好轉、體溫降至參考范圍、意識恢復且未遺留明顯后遺癥，因此LM腦膜炎患者的抗生素選擇及應用時機十分重要。對于對青霉素過敏或耐藥的LM感染患者，可根據藥敏試驗結果選擇萬古霉素、喹諾酮類或紅霉素類藥物作為二線治療藥物。近期研究表明，LM對美羅培南的敏感率達100%［35］，多數LM膿毒癥患者應用美羅培南治療后預后良好，因此有研究者認為美羅培南治療LM感染的效果要優于青霉素［36］。反思本文患者1在使用美羅培南后意識恢復不明顯的主要原因可能與腦實質損傷程度較重、合并結核性腦膜炎有關。

綜上所述，LM腦膜炎臨床表現及腦脊液變化缺乏特異性，并易誤診為結核性腦膜炎，因此對于疑似LM腦膜炎的中樞神經系統感染患者，應早期完善血及腦脊液培養以明確致病菌、早期應用有效抗生素并達到改善患者預后的目的，而對于已確診的LM腦膜炎患者尤其是伴有免疫功能缺陷者仍應警惕結核性腦膜炎的發生。