生物制劑治療炎癥性腸病的進展

關雅迪，鄭長清

炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease,IBD)、克羅恩病(Crohn′s disease,CD)和潰瘍性結腸炎(Ulcerative colitis,UC)是慢性、進行性、可致殘的疾病。雖然氨基水楊酸、類固醇和免疫抑制劑等大多數非生物制劑藥物能改善癥狀，但不能阻止潛在的炎癥過程，也不能改變疾病進程[1]。抗腫瘤壞死因子α(Anti-tumor necrosis factor-α，anti-TNF-α)藥物(包括英夫利昔單抗、阿達木單抗、賽妥珠單抗)的出現極大地改變了IBD的治療方式，改變了2種疾病的病程，降低手術率、住院率，提高黏膜愈合率，改善患者的生活質量[2-3]。然而，仍有大約30%的患者對抗腫瘤壞死因子α原發性無應答，隨著時間的推移，另外1/3的患者將繼發性失應答[4]。抗腫瘤壞死因子還有局部或急性輸液反應和遲發性過敏反應、機會致病菌感染，甚至惡性腫瘤的風險[5-6]。考慮到這些問題，新型生物制劑和口服小分子藥物已經或正在開發。

目前已批準用于治療IBD的6種生物制劑：4種抗腫瘤壞死因子制劑，英夫利昔單抗(Infliximab)、阿達木單抗(Adalimumab)、戈利木單抗(Golimumab)和賽妥珠單抗(Certolizumab-pegol)，以及2種抗整合素制劑，那他珠單抗(Natalizumab)和維多珠單抗(Vedolizumab)。本文介紹在IBD中使用生物制劑的實際見解并回顧這些藥物的有效性和安全性，還介紹了治療IBD中生物制劑的國際指南以及成本問題、患者偏好和目前正在開發的制劑等。

1 抗腫瘤壞死因子

促炎細胞因子TNF在引起IBD的慢性腸道炎癥中起著關鍵作用。因此，目前在開發的大多數治療IBD的生物制劑都是為了中和TNF。2013年之前，歐洲僅批準了英夫利昔單抗和阿達木單抗，美國、瑞士和俄羅斯批準了賽妥珠單抗[7]。

英夫利昔單抗是治療炎癥性腸病的有效但昂貴的藥物，監測英夫利昔單抗的谷值水平和抗英夫利昔單抗抗體(Anti-infliximab antibody，ATI)的形成，可以使英夫利昔單抗治療更具成本-效益。第1次基線水平英夫利昔注射后85%的患者癥狀緩解，第2、3次輸注根據治療算法得出劑量的英夫利昔后，88%的患者緩解，并且每年藥品成本減少7.4%[8]。約55%的患者在停用抗腫瘤壞死因子后復發，CD和UC患者的平均復發時間分別為32個月和18個月。用同樣的抗腫瘤壞死因子進行再治療的成功率為84%[9]。Inokuchi 等[10]發現，首次用IFX治療和首次用阿達木單抗治療的患者的無類固醇緩解率和無手術率沒有顯著差異。先用IFX治療的患者可能因不良事件而停用藥物，而先用阿達木單抗治療的患者可能因治療失敗或失應答而停用藥物。

與英夫利昔單抗和阿達木單抗相似，戈利木單抗被FDA和EMA批準用于治療類固醇和硫唑嘌呤都不敏感的UC。戈利木單抗是一種皮下注射的全人類抗腫瘤壞死因子抗體，被批準用于治療類風濕性關節炎、強直性脊柱炎和銀屑病性關節炎。在一項Ⅱ/Ⅲ期多中心、隨機、安慰劑對照、誘導研究(PURSIT-SC)中，對常規治療無應答的中重度UC患者隨機分為安慰劑組和戈利木單抗治療組，在第6周，戈利木單抗顯著提高了臨床反應、臨床緩解和黏膜愈合率，改善了患者的生活質量[11]。在維持性研究(PURSIT-M)中，有臨床反應的患者接受戈利木單抗治療，在第54周時，與安慰劑組相比，接受戈利木單抗治療的患者獲得了更顯著的持續緩解率和黏膜愈合率[12]。

首次批準后，研究者對抗腫瘤壞死因子制劑的安全性的問題仍然存在分歧。一項針對CD患者的薈萃分析顯示(包括13項隨機對照試驗和>4 000例患者)，除了增加惡性腫瘤或嚴重感染的風險外，抗腫瘤壞死因子降低了嚴重不良事件(Serious adverse events，SAEs)的發生率。并且阿達木單抗治療組的SAEs發生率明顯低于對照組，而英夫利昔單抗、賽妥珠單抗治療組的SAEs發生率與對照組相似[13]。

2 抗黏附分子

在IBD中，炎癥表現主要以腸固有層的白細胞浸潤為特征[14]。因此，抑制從循環系統到腸道炎癥部位的白細胞聚集過程可能是控制炎癥級聯的可行策略。白細胞聚集過程主要通過此過程：內皮細胞通過白細胞表面的L-選擇素與其在內皮細胞上的配體(Pand E-selectins)之間的相互作用捕獲白細胞[15]。然后，屬于整合素家族的次級黏附分子允許白細胞通過血管壁遷移。T細胞釋放趨化因子，然后激活選擇素或整合素，除了選擇素和黏附分子外，白細胞還通過特定的趨化因子受體(Chemokine receptors，CCR)與趨化因子相互作用[14]。

那他珠單抗是一種抗α4整合素的特異性人源化IgG4單克隆抗體。雖然初期那他珠單抗可誘導和維持CD臨床緩解，但由于JC病毒的激活，那他珠單抗增加了致命的進行性多灶性白質腦病(Fatal progressive multifocal leukoencephalopathy，PML)的風險[16-17]，2005年，那他珠單抗退出市場。隨后市場上推出一種不激活JC病毒的腸道選擇性α4β7整合素拮抗劑—維多株單抗。

為證實維多珠單抗在UC誘導和維持緩解中的作用，GEMINI 1臨床試驗[18]納入了800多例中、重度UC患者(梅奧評分6～12，內窺鏡評分≥2)。該試驗包括2個誘導隊列：第1個雙盲隊列，包括374例在第0周和第2周隨機接受靜脈注射安慰劑或維多珠單抗的患者；另一個隊列，納入521例開放標簽接受維多珠單抗治療的患者，為產生所需數量的應答者，以滿足維持緩解階段試驗中樣本量的要求。納入條件為對類固醇、免疫抑制藥物或抗腫瘤壞死因子α治療沒有應答或不能接受上述藥物所引起的不良事件。

在第1個隊列中，接受維多珠單抗治療的患者在6周時臨床有效率(47% vs.25.5%，P<0.001)、臨床緩解率(17% vs.5%，P=0.001)和黏膜愈合率(41% vs.25%，P=0.001)明顯高于安慰劑組。在第2個隊列試驗中，維持緩解階段的第52周，維多利珠單抗治療組的臨床緩解率明顯高于安慰劑組(44.8% vs.15.9%，P<0.001)，并且具有更高的黏膜愈合率和無類固醇緩解率。在第52周，維多珠單抗能夠使>50%內鏡下愈合的患者達到病理愈合，還能使腸道免疫相關基因表達不完全恢復[19]。

Feagan等[20]發現，在未接受腫瘤壞死因子拮抗劑治療和腫瘤壞死因子拮抗劑治療失敗的患者中，維多珠單抗誘導和維持治療UC的療效好于安慰劑，并且在接受維多珠單抗治療的第6周，未接受腫瘤壞死因子拮抗劑治療者的治療效果優于接受腫瘤壞死因子拮抗劑治療失敗者。

GEMINI 2臨床試驗[21]證實了維多珠單抗治療中、重度CD的作用。入選的CD患者需滿足疾病活動指數(Crohn′s Disease Activity Index，CDAI)為220～450，并且符合以下至少1項：①血清C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)>2.87 mg/L；②結腸鏡下≥10個阿弗他潰瘍，或≥3個大潰瘍；③糞便鈣衛蛋白>250 μg/g，結合計算機斷層掃描或磁共振腸鏡檢查、小腸造影或膠囊內鏡檢查可發現CD潰瘍。納入的患者同時需對類固醇、免疫抑制藥物或抗腫瘤壞死因子α治療沒有應答或不能接受上述藥物所引起的不良事件。在第6周進行評估，發現接受維多珠單抗治療的患者的臨床緩解率顯著高于安慰劑組(14.5% vs.6.8%,P=0.02)。接受維多珠單抗治療的患者在第52周(本階段的主要終點)的臨床緩解率明顯高于安慰劑組(36.4% vs.21.6%，P=0.004)。維多利單抗治療組的類固醇緩解率也顯著高于安慰劑組。

GEMINI 2臨床試驗中對維多珠單抗誘導治療6周后緩解的461例應答者進行分析，153例(33%)患者有造瘺病史，57例(12%)患者至少有1處活動性引流瘺。第14周，28%的維多珠單抗繼續治療者與11%的安慰劑繼續治療者實現了瘺管閉合，第52周瘺管閉合率分別為31%和11%，接受維多珠單抗持續治療的患者瘺管閉合時間更短[22]。

Etrolizumab是一種全人源化單克隆抗體，選擇性結合異二聚體整合素α4β7和αEβ7的β7亞單位。Ⅱ期隨機對照試驗顯示，與那他珠單抗和維多珠單抗相似，Etrolizumab在中、重度活動性UC患者中是有效的[23]。在這一雙盲、安慰劑對照、隨機性的研究中，募集了11個國家40個研究中心的對常規療法無應答的患者。124例患者被隨機分成3組：在第0、4、8周服用100 mg Etrolizumab，第0周服用420 mg(負荷劑量)，第2、4、8周服用300 mg；安慰劑組。結果顯示，100 mg Etrolizumab和300 mg Etrolizumab的臨床緩解率分別為21%和8%，安慰劑組無緩解。Etrolizumab的治療效果有待于正在進行的第3階段試驗確認。一項薈萃分析指出，Etrolizumab和英夫利昔單抗在臨床緩解和嚴重不良事件方面沒有顯著差異，此外，Etrolizumab的不良反應明顯少于英夫利昔單抗[24]。

3 抗IL-12/23

IL-12和IL-23是具有共同p40亞基的促炎細胞因子。IL-12(p35+p40)可誘導Th1分化，而IL-23、轉化生長因子(Transforming growth factor，TGF)-β和IL-6可誘導Th17分化[25]。IL-12和IL-23在自然殺傷細胞和CD4+T淋巴細胞的活化和分化中起著重要作用。因此，阻斷其作用有助于治療慢性炎癥性疾病，如斑塊型銀屑病、銀屑病性關節炎和CD等[26]。烏司奴單抗是一種抗IL-12/IL-23的p40亞單位的單克隆抗體，被FDA和EMA批準用于治療銀屑病和銀屑病關節炎[27]。

已有試驗證明，烏司奴單抗對CD患者誘導和維持緩解是有效的。研究者通過3個隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗中對烏司奴單抗的安全性和有效性進行評價，即誘導治療的UNITI-1和UNITI-2，維持治療的IM-UNITI。在UNITI-1試驗中，741例患者接受了至少1種抗腫瘤壞死因子治療，并經歷了1級或2級無應答或出現不良反應。在第6周，烏司奴單抗治療組和安慰劑組的臨床有效率分別為33.7%、21.5%(P<0.01)，第8周的緩解率分別為20.9%、7.3%(P<0.001)[28]。

UNITI-2試驗中，628例患者治療失敗或常規治療出現了不可接受的不良反應(68.6%的患者未接受抗腫瘤壞死因子治療，而其余患者至少接觸過1種抗腫瘤壞死因子，且沒有經歷不可接受的不良事件或初級/次級無應答)，在第6周觀察到烏司奴單抗治療組和安慰劑組的臨床有效率分別為55.5%和28.7%(P<0.001)，第8周的緩解率分別為40.2%和19.6%(P<0.001)[29]。完成這些誘導試驗的患者被納入IM-UNITI，其中397例對烏司奴單抗有反應的患者被隨機分配接受皮下維持注射90 mg烏司奴單抗或安慰劑，另外884例患者進入了IM-UNITI，但沒有進行隨機分組。在第44周接受烏司奴單抗治療者的臨床緩解率顯著高于安慰劑組(53.1% vs.48.8%)。值得注意的是，在44周內，只有2.3%的受試人群對烏司奴單抗抗體呈陽性[30]。

UNIFI[31]是一項3期、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、多中心研究，旨在評估在8周內靜脈輸注烏司奴單抗(130 mg或6 mg/kg)對中、重度活動性UC患者的療效和安全性；在44周的維持治療中，評估烏司奴單抗對誘導治療有反應的UC患者每8或12周皮下注射(90 mg)的維持治療的療效和安全性。隨后有1個持續3年的擴展研究[32]。

4 JAK抑制劑

Janus激酶(JAK)1和JAK3參與IL-2R和IL-6R細胞因子的轉導過程，使抑制Janus激酶/信號轉導子和轉錄激活子(JAK/STAT)信號通路成為IBD的潛在治療靶點。托法替尼(Tofacitinib)是JAK家族的一種口服的非選擇性抑制劑，主要影響JAK1和JAK3，可調節大量促炎性細胞因子(如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21)的信號傳導[11]。這些細胞因子是淋巴細胞活化、功能和增殖的組成部分。托法替尼目前已被FDA批準用于治療對甲氨蝶呤無反應或對藥物不耐受的類風濕性關節炎。

2012年第1項托法替尼治療IBD的第2階段研究評估了不同劑量的托法替尼治療中、重度UC的療效[33]。中、重度UC患者隨機接受4種托法替尼治療方案(0.5 mg，3 mg，10 mg，15 mg，2次/d口服)或安慰劑，持續8周，在194例隨機治療患者中，接受0.5 mg、3 mg、10 mg和15 mg劑量托法替尼治療者的臨床緩解率分別為13%、33%、48%和41%，而接受安慰劑者的臨床緩解率為10%[33]。3 mg組內鏡下緩解率為18%，10 mg組為30%，15 mg組為27%，而安慰劑組為2%[15]。2項第3階段的誘導研究(OCTAVE 1 和 OCTAVE 2)和維持研究(OCTAVE Sustain)中也證明了托法替尼的有效性，在第8周，接受10 mg、2次/d口服治療的患者的緩解率和黏膜愈合率均顯著高于安慰劑組[34]。與安慰劑相比，托法替尼的總感染率和嚴重感染率更高，OCTAVE Sustain試驗中，5 mg組3例(1.5%)，10 mg組10例(5.1%)，安慰劑組1例(0.5%)。目前1項正在進行的Ⅲ期誘導和維持治療的隨機對照試驗仍在招募，旨在評估托法替尼治療UC患者的安全性和有效性[15]。

托法替尼治療CD的第2階段研究結果差強人意。治療4周后，托法替尼組與安慰劑組的緩解率比較差異無統計學意義[35]。并且在長期隨訪后發現，托法替尼誘導和維持CD治療的2個階段均未能達到事件終點[36]。

5 結論

隨著研發手段、對疾病認識程度的進步，出現了越來越多的治療炎癥性腸病的藥物，使得在可用的生物制劑中選擇有效的治療藥物成為一個難題。希望各大診治中心進行大規模的生物制劑間頭對頭試驗，制定關于一線生物制劑選擇的決策，并確定在對第1種生物制劑的1級或2級應答失效后，是選擇在同一藥物類別內切換還是切換成其他藥物類別。最后，隨著生物制劑使用的增加，將改變IBD治療的格局，并使治療方法不斷發展。