治療嗜酸性粒細胞性哮喘的新型抗炎藥-Benralizumab

陸 聰，閆薈羽，柯 巍，張四喜

0 引言

哮喘是嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞等多種炎癥細胞和細胞因子組分參與的慢性氣道炎癥，其重要特征之一就是氣道管腔內會出現大量嗜酸性粒細胞，這也導致了哮喘嚴重程度的升高和肺功能下降，甚至威脅生命。全世界約有3億人患有哮喘，我國估計約有3 000萬的哮喘患者，其中高達10%的患者患有重度哮喘，即使用大劑量的糖皮質激素也無法控制哮喘[1]。Benralizumab又稱(MEDI-563)，是一種新型的抑制劑類抗炎藥，可直接抑制IL-5對嗜酸性粒細胞表面受體的結合作用，從而快速降低血液、組織、痰液中嗜酸性粒細胞的數量，顯示了其在治療嗜酸性粒細胞性哮喘中的潛力[2-3]。

1 作用機制

嗜酸性粒細胞在引發哮喘、哮喘嚴重程度及哮喘發作中發揮關鍵作用，而白細胞介素-5(IL-5)能激活成熟的嗜酸性粒細胞，延長過敏性炎癥部位嗜酸性粒細胞的生存時間，并能夠為嗜酸性粒細胞從骨髓遷移至肺部提供重要信號，其中，IL-5受體由α、β 2條鏈組成，包括IL-5受體的α亞基和作為細胞信號傳導的β鏈[4-5]。對于嗜酸性粒細胞數量升高的哮喘患者，除基于口服糖皮質激素的治療策略外，利用IL-5抑制劑可能改善患者的哮喘控制并降低哮喘發作的頻率。

Benralizumab是一種高親和力、無補體結合的人源化單克隆抗體(IgG1)，通過結合嗜酸性粒細胞表面IL-5受體的α亞基(IL-5Rα)來阻斷IL-5的作用，能直接消耗嗜酸性粒細胞。單克隆抗體與免疫球蛋白Fc段低親和力受體Ⅲα(FcγⅢα)有較高的親和力，能激活如自然殺傷細胞、巨噬細胞和中性粒細胞等，并通過抗體依賴細胞介導的細胞毒作用(ADCC)致嗜酸性粒細胞死亡，從而顯著減少哮喘的惡性發作率[6-7]。因此，Benralizumab作為治療嗜酸性粒細胞性哮喘的新藥，可以通過2種機制發揮作用：促使嗜酸性粒細胞死亡和降低嗜酸性粒細胞的產量[8]。

2 藥理作用特點

2.1 藥動學 Benralizumab的藥動學與哮喘患者的皮下注射劑量呈正比，給藥劑量范圍為20～200 mg。哮喘患者經皮下注射治療后，吸收半衰期約為3.6 d。根據群體藥動學分析，估算絕對生物利用度約為58%，而對腹部、大腿或手臂注射的相對生物利用度沒有顯著差異。對于體重為70 kg的患者，Benralizumab在中央室和周邊室的分布容積分別為3.2、2.5 L。Benralizumab作為單克隆抗體被廣泛分布在體內的蛋白水解酶降解，這些蛋白水解酶不僅限于肝組織內。Benralizumab的藥動學呈現線性消除，系統清除率約為0.29 L/d，消除半衰期約為15 d，聯合用藥、年齡、性別和種族對Benralizumab的清除沒有顯著影響[9]。

2.2 劑量確定 Wang等[10]對于過去1年中依靠中劑量或大劑量糖皮質激素或β2受體激動劑仍有2～6次急性加重的嚴重哮喘患者，分別給予Benralizumab 2、20、100 mg，評估其療效。前3劑每4周皮下注射1次，之后每8周皮下注射1次，持續1年。用藥劑量為20、100 mg可降低成年嗜酸細胞性哮喘患者的惡化率。Benralizumab沒有降低非嗜酸細胞性哮喘患者的惡化率，但可顯著改善哮喘患者第1秒用力呼氣容積(FEV1)和哮喘的控制程度[11-12]。

在不考慮血中嗜酸性粒細胞數量的情況下，當患者哮喘發作時進行緊急治療，7 d后，哮喘惡化率降低49%，并且由于惡化導致的住院率降低60%，并可持續12周以上[13]。

3 臨床應用研究

3.1 臨床試驗研究 在Benralizumab的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗報告中，在單次靜脈注射或單次皮下注射的24 h內，幾乎無法檢測到嗜酸性粒細胞，嗜酸性粒細胞減少持續大約3個月[14]。一項Ⅰ期試驗研究評估Benralizumab對哮喘患者體內嗜酸性粒細胞數量的影響，檢測氣道黏膜、痰、骨髓和輕中度哮喘患者的外周血，這些患者在試驗開始前，即使應用糖皮質激素治療，其痰中嗜酸性粒細胞仍然≥2.5%[15]。受試者被隨機分為2組，第1組接受靜脈注射Benralizumab或安慰劑1 mg/kg，第2組接受3個月皮下注射Benralizumab或安慰劑100或200 mg。與安慰劑相比，Benralizumab靜脈注射或皮下注射24 h內，可使患者血中嗜酸性粒細胞數量至少降低0.3 mg/kg，嗜酸性粒細胞數量明顯減少[16]。Benralizumab使呼吸道黏膜上嗜酸性粒細胞數量分別減少61.9%和95.8%，使痰中嗜酸性粒細胞數量分別減少了18.7%和89.9%。此外，Benralizumab治療使骨髓和外周血嗜酸粒細胞得到完全抑制，明顯降低嗜堿性細胞的數量(帶有IL-5Rα)。Ⅱ期試驗數據顯示，Benralizumab使哮喘惡化率和FEV1得到顯著改善。各項研究的安全性良好，并且在Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗中沒有因用藥治療死亡病例[17-18]。

2016年9月發布的Benralizumab SIROCCO和CALIMA臨床Ⅲ期試驗(隨機、雙盲、平行組、安慰劑對照)中，招募了220例具有1年以上哮喘史的重度嗜酸性粒細胞性哮喘患者(12～75歲)，在接受標準治療手段的同時，隨機接受Benralizumab或安慰劑治療[19]。結果顯示，與安慰劑相比，年均哮喘惡化率的改變是2項試驗的關鍵主要終點，關鍵次要終點是FEV1、哮喘癥狀評分以及生活質量的改變。研究對象在標準治療的基礎上以1∶1∶1的比例分別接受每4周1次安慰劑、每4周1次皮下注射Benralizumab 30 mg (每4周1次)和每8周1次皮下注射Benralizumab 30 mg(每8周1次，其中前3劑每4周1次)治療[20]。與之前Ⅰ期和Ⅱ期研究不同，在這2項試驗中，靜脈注射未列入對比之內。試驗結果根據血中嗜酸性粒細胞數量≥300個/μl和<300個/μl，將所有受試者按2∶1分層[21]。之后兩組均達到了其預計臨床主要終點，相比于安慰劑對照組，顯著降低了患者的年均哮喘惡化率。在SIROCCO 試驗中，接受Benralizumab藥物治療后，患者血中嗜酸性粒細胞數量≥300個/μl的每4周1次組和每8周1次組，年均哮喘惡化率與安慰劑組相比分別降低45%(P<0.01)和51%(P<0.01)。在CALIMA試驗中，年均哮喘惡化率的減少幅度較小，每4周1次組和每8周1次組與安慰劑相比，分別下降36%(P<0.01)和28%(P<0.01)。另外，2個試驗中每4周1次組和每8周1次組哮喘患者的FEV1顯著改善，其中每4周1次組提高0.106～0.125 L，每8周1次組提高0.116～0.159 L[22]。

Benralizumab能夠使重度哮喘患者在減少或停止使用口服糖皮質激素藥物的同時控制哮喘癥狀。接受Benralizumab藥物治療的患者與安慰劑組患者相比，長期使用糖皮質激素劑量降低的可能性高出4倍以上，Benralizumab將年均哮喘惡化率降低了51%[23]。同時，Benralizumab使肺功能得到改善，FEV1提高近159 ml，這種治療效果在Benralizumab首次給藥后4周內即可觀察到，顯示出早期療效；而且，接受Benralizumab治療的患者糖皮質激素的使用劑量降低了75%，遠大于安慰劑組患者的25%[24-25]。

3.2 不良反應 Benralizumab在人體使用的安全性研究數據有限，目前未發現明顯的安全問題，未見其對腎、肝功能損害的報道。Benralizumab不適用于治療急性哮喘癥狀，在臨床試驗單劑量和多劑量的研究中，Benralizumab與安慰劑的不良事件發生率相似[19]。在接受Benralizumab治療的患者中，最常見的不良反應有血管性水腫、蕁麻疹、皮疹、頭痛、惡心、注射部位反應等，其中大多數不良反應均為輕至中度，這些反應通常發生在注射后的幾個小時內，但在某些情況下會延遲幾天發作，在不良反應發生時，應立即停止用藥[15]。

應該注意的是，使用Benralizumab治療的一個潛在安全問題是，由于血液嗜酸性粒細胞數量減少，理論上可能會增加患者對寄生蟲或蠕蟲感染的敏感性，但目前從SIROCCO和CALIMA 試驗中沒有結果表明Benralizumab導致寄生蟲感染[26]。Benralizumab的確切安全性需要上市后監測評估。

4 結語

新型單克隆抗體Benralizumab可有效抑制嗜酸性粒細胞IL-5的作用，對治療12歲以上嚴重嗜酸性粒細胞性哮喘的患者有較好的效果。藥動學資料表明，Benralizumab活性良好，可以實現降低血中嗜酸性粒細胞數量的作用。臨床試驗證明，Benralizumab相比于安慰劑對照組顯著降低了嗜酸性粒細胞性哮喘患者的年均惡化率，并有效改善肺功能。Benralizumab藥動學穩定，耐受性強，并且很少有與藥物相關的嚴重不良反應，對臨床嗜酸性粒細胞性哮喘的治療具有重要意義。