Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib的臨床研究進展

趙臨襄，韓 宇，佟 童

0 引言

乳腺癌發病率居女性惡性腫瘤首位，是癌癥相關死亡的第二大成因。盡管乳腺癌治療情況已取得重大進展，但晚期乳腺癌的預后情況仍然很差[1]。事實上，轉移性癌癥是不可治愈的，25%的患者僅有5年的生存率[2]，其中ER+/HER2-的轉移性乳腺癌占60%[3]。為提高ER+/HER2-的轉移性乳腺癌患者的內分泌治療效果，新的治療策略亟待開發。

1 CDK4/6

1.1 CDK4/6在細胞周期的調控作用 細胞周期蛋白依賴性激酶(Cyclin dependent kinase，CDKs)和細胞周期蛋白(Cyclins)可活化控制細胞周期通過各個階段。其中，Cyclin D家族在G1期被誘導表達，結合并激活CDK4和CDK6，形成的CDK4/6-Cyclin D復合物可磷酸化Rb并引發Rb蛋白的結構改變，繼而釋放與其結合并被抑制的蛋白，如轉錄因子E2F等。E2F激活并轉錄進入S期所必須的一些基因，進而使細胞從G1期過渡到S期[4]。

內源性CDKs抑制劑分為2個家族，分別是細胞周期依賴性激酶抑制蛋白(CDK interacting protein/kinase inhibitor protein,Cip/Kip)和CDK4抑制蛋白(Inhibitors of CDK4，INK4)[5]。INK4蛋白家族由p15、p16、p18、p19組成，這些蛋白可以特異性地與CDK4/6結合[6]。Cip/Kip蛋白家族可以與所有參與細胞循環的CDKs結合，依據其結合蛋白種類的不同而發揮正性或負性的調節作用[7]。

1.2 CDK4/6在乳腺癌信號通路的作用 Cyclin-CDK-Rb軸的調節異常經常發生在乳腺癌中。有報道，超過50%的乳腺癌中可能存在Cyclin D1過表達，在Luminal B和HER2陽性的亞型中Cyclin D1過表達的發生率更高[8]。Cyclin D1可以與ER結合并促進ER的轉錄活性，這提高了ER陽性的Luminal乳腺癌對Cyclin D1的依賴性。因此，許多評估CDK抑制劑活性的試驗都是針對ER陽性、HER2陰性的乳腺癌[9]。ER陽性乳腺癌的增殖和生存很大程度上依賴雌激素信號通路，ER拮抗劑可以使腫瘤細胞的生存能力下降，并且在G1期被阻斷。然而，并不是所有ER陽性腫瘤對激素治療有反應。數據表明，HER2、PI3K/AKT等通路可以在不依賴ER的模式下增強Cyclin D1-CDK4/6通路，使ER陽性腫瘤對激素治療獲得性耐藥[10]。

2 CDK4/6抑制劑

基于以上結果，研究人員開發了用于治療乳腺癌的CDK抑制劑。第1代CDK抑制劑是非選擇性的，代表性的抑制劑是Flavopiridol，但由于毒副作用強，治療窗窄，其在臨床上的應用受到限制[11]。

選擇性CDK4/6抑制劑的成功開發，改變了針對轉移性乳腺癌的治療方式。目前有3個CDK4/6抑制劑被FDA批準上市，用于治療ER陽性的轉移性乳腺癌。這3個藥物分別是哌柏西利(Palbociclib)、Ribociclib、Abemaciclib，其結構相似，且均為口服給藥[7]。

2.1 哌柏西利(Palbociclib,商品名：愛博新，輝瑞公司，2018年在中國上市) 哌柏西利是最先開始應用于臨床試驗并且研究最多的特異性CDK4/6抑制劑。2015年2月獲得FDA的加速批準，與來曲唑聯合用于治療ER+/HER2-、既往沒有針對轉移灶進行內分泌治療的進展期絕經后乳腺癌。在2016年2月，哌柏西利被批準與氟維司群聯合用于治療ER+/HER2-、已進行內分泌治療的進展期或者轉移性乳腺癌。在2017年3月，FDA批準哌柏西利與芳香化酶抑制劑聯合使用作為絕經后女性患者的初始內分泌治療。在2016年9月，哌柏西利也得到了歐洲藥品管理局的批準上市。 哌柏西利是高選擇性的CDK4/6抑制劑[IC50(CDK4)=0.011 μmol/L，IC50(CDK6)=0.015 μmol/L][12]。HER2陽性和ER陽性的乳腺癌細胞都是Luminal，依賴Cyclin D1活化CDK4/6。在乳腺癌模型中，聯合使用哌柏西利和他莫西芬或曲妥珠單抗對ER陽性或HER2陽性的細胞增殖具有協同作用[13-15]。聯合使用哌柏西利與激素治療可以治療激素抵抗的乳腺癌。有報道，二者的協同作用是由于激素治療可以抑制Cyclin D1，而聯用哌柏西利可以同時抑制CDK4/6。當單用CDK4/6抑制劑時，由于Cyclin E2的持續性表達，細胞循環可以解除抑制[16]。

哌柏西利的首個臨床試驗是針對Rb陽性、標準療法難治的晚期實體瘤進行的一個開放、一期、劑量探索實驗(NCT00141297)[17]。最終確定哌柏西利的給藥劑量為125 mg/d，給藥時間為21 d，28 d為1個周期。劑量限制性毒性是粒細胞減少。5例乳腺癌患者中有1例在10個治療周期后病情保持穩定。

1項臨床Ⅱ期的單臂研究入組了37例Rb陽性的轉移性乳腺癌患者(84%為ER陽性、HER2陰性)?；颊叩慕o藥劑量為125 mg/d，給藥時間21 d，28 d為1個周期。2例患者病情得到了部分緩解，5例患者在6個月后病情保持穩定，臨床受益率(CBR)達到了19%，其中ER陽性的患者治療效果更好[18]。

臨床Ⅱ期的PALOMA-1/TRIO-18試驗研究了哌柏西利與抗激素藥物的聯合作用。這是一個隨機、開放性試驗，實驗對象為165例從未接受過系統治療的ER+/HER2-絕經后晚期乳腺癌患者?；颊弑浑S機分配至來曲唑單獨用藥或哌柏西利與來曲唑聯合用藥2個實驗組。單獨用藥組PFS為10.2個月，對比之下，聯合用藥組PFS為20.2個月(HR=0.488,95%CI:0.319～0.748，P=0.000 4)。但兩組總生存(Overall survival，OS)比較差異無統計學意義(聯合用藥組37.5個月，單獨用藥組33.3個月)。最常見的3～4級的不良反應為中性粒細胞減少(聯合用藥組發生率為54%，單獨用藥組為1%)。除此之外，還有白細胞減少癥(19% vs. 0)、肥胖(4% vs.1%)[19]。但由于該試驗樣本量以及隨訪時間的限制可能對試驗結果產生影響，因此，我們期待Ⅲ期PALOMA-2研究的數據公布，從而獲得更有說服力的結論[20]。

臨床Ⅲ期的PALOMA-2研究數據確證了哌柏西利與來曲唑的聯合用藥在從未接受過系統治療的ER+/HER2-絕經后晚期乳腺癌患者治療中的優越性。這是一個隨機、雙盲試驗，666例實驗對象被隨機分配至哌柏西利與來曲唑聯合用藥組或來曲唑與安慰劑共同用藥組。結果顯示，安慰劑組中位PFS為14.5個月，哌柏西利組的中位PFS為24.8個月(HR=0.58，95%CI:0.46～0.72，P<0.001)。最常見的3～4級不良反應為中性粒細胞減少(哌柏西利組發生率為66.4%，安慰劑組發生率為1.4%)、白細胞減少癥(24.8% vs. 0)、貧血癥(5.4% vs. 1.8%)、肥胖(1.8% vs. 0.5%)等。1.8%的哌柏西利組患者會發生發熱性中性粒細胞減少，而安慰劑組沒有出現該項不良反應[21]。此外，哌柏西利與來曲唑的聯合用藥可以提高健康相關的生命質量?；谶@項臨床試驗，FDA批準哌柏西利聯合來曲唑用于ER+的轉移性絕經后乳腺癌患者[22]。

PALOMA-3是一項雙盲、隨機Ⅲ期臨床試驗，研究哌柏西利與氟維司群的聯合作用。實驗對象為521例曾接受過內分泌治療的、ER+/HER2-轉移型乳腺癌患者?；颊弑浑S機分配至哌柏西利與氟維司群聯合用藥組或氟維司群與安慰劑共同用藥組。結果顯示，安慰劑組PFS為4.6個月，哌柏西利組的PFS為9.5個月(HR=0.46,95%CI:0.36～0.59，P<0.000 1)。最常見的3～4級不良反應為中性粒細胞減少(哌柏西利組發生率為65%，安慰劑組發生率為1%)、貧血癥(3% vs. 2%)、白細胞減少癥(28% vs. 1%)?；谶@項臨床試驗，在2016年2月，哌柏西利被批準與氟維司群聯合用于治療HR+/HER2-、已進行內分泌治療的進展期或者轉移性乳腺癌[23]。

2.2 Ribociclib(Kisqali，諾華公司) Ribociclib是第2個上市的CDK4/6抑制劑。在2017年3月13日獲FDA審批與來曲唑聯合，作為絕經后激素受體陽性、HER2陰性的晚期乳腺癌患者的首選治療[24]。Ribociclib是口服生物可利用的選擇性CDK4/6抑制劑[IC50(CDK4)=0.011 μmol/L，IC50(CDK6)=0.039 μmol/L][25-26]。LED803是主要的活性代謝物[27]，研究發現，Ribociclib及其活性代謝物廣泛分布于大鼠除大腦以外的各個組織。Ribociclib主要由細胞色素P450(CYP)代謝，因此，CYP3A4抑制劑可能會影響其毒性[28]。臨床前研究表明，Ribociclib無論作為單藥使用還是與來曲唑或PI3K抑制劑聯用，對ER陽性的乳腺癌移植模型均有很好的抗腫瘤作用[29]。

Ribociclib的臨床Ⅰ期試驗針對Ribociclib單獨用藥，實驗對象為Rb陽性的晚期實體瘤及淋巴瘤患者。給藥方式為連續給藥或每周3次節律給藥。結果顯示，在受試的132例患者中(包括20例乳腺癌患者)，最大耐受劑量(MTD)為900 mg/d，給藥時間21 d，28 d為1個周期。劑量限制性毒性主要有白細胞減少癥以及中性粒細胞減少癥。最普遍的不良反應為肥胖和惡心。其中有3例患者病情得到部分緩解，分別是伴隨CDKN2A丟失的頭頸腺泡癌，具有BRAF/NRAS野生型、CCDN1擴增的黑色素瘤，以及ER陽性PI3KCA突變的CCND1擴增的乳腺癌。43例患者病情比較穩定[27]。

臨床1b試驗分析了來曲唑與Ribociclib的聯合用藥作用，實驗對象為絕經后ER+/HER2-的晚期乳腺癌患者，給藥劑量為600 mg/d，給藥時間21 d，28 d為1個周期。相關的3～4級不良反應包括中性粒細胞減少(43%)、淋巴細胞減少癥(4%)、白細胞減少癥(2%)。在曾接受過治療的患者中ORR為5%，而在初次治療患者中ORR為39%，初次經受乳腺癌治療的患者顯示了完全應答[30]。

MONALEESA-2是一項隨機、安慰劑對照的臨床Ⅲ期試驗，用于評估來曲唑與Ribociclib聯用作為一線治療的有效性。受試對象為668例絕經后HR+/HER2-既往未針對復發轉移灶進行治療的晚期乳腺癌患者?；颊弑浑S機分配至Ribociclib與來曲唑藥物聯用組或安慰劑與來曲唑共同用藥組，結果表明，Ribociclib與來曲唑藥物聯用組PFS顯著提高。相關的3～4級不良反應包括中性粒細胞減少癥(Ribociclib組發生率為59.3%，安慰劑組發生率為0.9%)和白細胞減少癥(21% vs. 0.6%)。兩組治療的停用率分別為7.5%和2.1%[31]?；诖私Y果，在2017年3月13日Ribociclib獲FDA審批與來曲唑聯合，作為絕經后激素受體陽性、HER2陰性的晚期乳腺癌患者的首選治療。

MONALEESA-7試驗與MONALEESA-2類似，用于評估Ribociclib與芳香化酶抑制劑聯用對絕經前婦女的治療效果。MONALEESA-7試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗。受試者是672例絕經前的ER+/HER2-的轉移性乳腺癌患者，之前可能接受過內分泌治療?；颊弑环峙渲罵ibociclib與非甾體類芳香化酶抑制劑聯用組(335例，600 mg/d，給藥時間21 d，28 d為1個周期)或安慰劑與非甾體類芳香化酶抑制劑聯用組(337例)。安慰劑組中位PFS為13.0個月，Ribociclib組的中位PFS為23.8個月(HR=0.55，95%CI:0.44～0.69)。相關的3～4級不良反應包括中性粒細胞減少癥(Ribociclib組發生率為61%，安慰劑組發生率為4%)和白細胞減少癥(14% vs. 1%)[32]。

MONALEESA-3試驗用于評估Ribociclib與氟維司群聯用的治療效果。受試對象為726例絕經后ER+/HER2-轉移性乳腺癌患者，這些患者既往僅接受了一線內分泌治療。患者被分配至Ribociclib與氟維司群聯用組或安慰劑與氟維司群聯用組，結果表明，Ribociclib組PFS顯著提高(HR=0.593,95%CI:0.480～0.732)。最常見的不良反應是中性粒細胞減少癥(Ribociclib組發生率為70%，安慰劑組發生率為2%)、惡心(45% vs. 28%)、肥胖(31% vs. 33%)[33]。

2.3 Abemaciclib(Verzenio，禮來公司) Abemaciclib是第3個上市的CDK4/6抑制劑。2017年9月28日，FDA批準Abemaciclib用于治療內分泌治療后進展的、激素受體ER+/HER2-晚期或轉移乳腺癌。Abemaciclib可以與氟維司群聯合用藥，治療內分泌治療后進展的乳腺癌患者；或者其單獨用藥，治療內分泌治療和化療后擴散的乳腺癌患者。2018年2月26日，FDA批準Abemaciclib與芳香化酶抑制劑聯合應用治療絕經后ER+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌。

Abemaciclib是口服高效的選擇性CDK4/6抑制劑[IC50(CDK4)=0.002 μmol/L，IC50(CDK6)=0.005 μmol/L][12]。此外，Abemaciclib抑制CDK9的活性。臨床前研究結果顯示，Abemaciclib無論作為單藥使用還是與吉西他濱聯用都有很好的抑制腫瘤效果[34]。Abemaciclib可以抑制Rb的磷酸化，引起G1期阻滯，從而抑制ER陽性的乳腺癌細胞增殖。在ER陽性的移植瘤模型中也顯示出很好的抗腫瘤活性[35]。Abemaciclib可以透過血腦屏障，在顱內膠質母細胞瘤異種移植模型中顯示出很好的延長生存作用，同時對包括中樞神經系統在內的所有轉移性腫瘤都顯示出良好的治療效果[36-37]。

Abemaciclib的臨床Ⅰ期研究作為單藥治療進展性惡性腫瘤的劑量遞增試驗，其安全性較好，并且可以觀察到早期臨床療效。受試對象為55例患有非小細胞肺癌(NSCLC)、惡性膠質瘤、乳腺癌、黑色素瘤或結腸癌的患者。給藥方式為每天1次或2次。當給藥方式為每天2次時，最大耐受劑量(MTD)為200 mg，劑量限制性毒性為3級肥胖。主要的毒副作用有腹瀉(發生率為52%，5%為3級)、惡心(發生率為30%，4%為3級)、肥胖(發生率為21%，7%為3級)、嘔吐(發生率為18%，2%為3級)、中性粒細胞減少(發生率為16%，7%為3級)。其中1例KRAS突變NSCLC患者腫瘤縮小了27%，1例CDKN2A-/-NRAS突變黑色素瘤患者病情得到部分緩解[38]?；谝陨辖Y果，對轉移性乳腺癌患者進行了進一步的評估，給藥方式為口服150～200 mg，每日2次，共28 d。在47例轉移性乳腺癌患者中，33%患者的病情得到了部分緩解，其中ER陽性的乳腺癌患者PFS為9.1個月[39]。

MONARCH-1是一個單臂、Ⅱ期臨床試驗，考察Abemaciclib單藥治療的效果。受試對象為132例ER+HER2-轉移性乳腺癌患者，患者之前至少接受過免疫治療或2線化療。給藥方式為口服200 mg，每天2次?？陀^應答率(ORR)為19.7%，中位PFS為6個月，中位OS為17.7個月。常見的3～4級不良反應為腹瀉(發生率為19.7%)、白細胞減少癥(發生率為27.7%)、中性粒細胞減少癥(發生率為26.9%)。其中，6.8%的患者由于不良反應終止了試驗[40]。

MONARCH-2是1項臨床Ⅲ期雙盲試驗，用于研究Abemaciclib與氟維司群聯用治療內分泌治療失敗的HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者的情況。患者被隨機分配至Abemaciclib與氟維司群聯用組(446例)或氟維司群與安慰劑聯用組(223例)。最初的給藥方式為200 mg/d，每天2次，28 d為1個周期。安全性評估之后，劑量調整為每次150 mg。安慰劑組中位PFS為9.3個月，Abemaciclib組的中位PFS為16.4個月(HR=0.553,95%CI:0.449～0.681，P<0.001)。Abemaciclib組的ORR也顯著提高(48.1% vs. 21.3%)。常見的不良反應為腹瀉(Abemaciclib組發生率為86.4%，安慰劑組發生率為24.7%)、中性粒細胞減少癥(46% vs. 4%)、惡心(45.1% vs. 22.9%)、肥胖(39.9% vs. 26.9%)[41]。

MONARCH-3是1項雙盲、隨機、臨床Ⅲ期試驗，用于研究Abemaciclib與非甾體類芳香化酶抑制劑聯用的效果。受試對象為493例絕經后ER+/HER2-、從未接受過系統治療的晚期乳腺癌患者。患者被隨機分配至Abemaciclib與來曲唑(或阿那曲唑)聯用組或來曲唑(或阿那曲唑)與安慰劑聯用組。給藥方式為150 mg/d，每天2次，連續給藥。安慰劑組中位PFS為14.7個月，Abemaciclib組PFS顯著提高(中位值沒有達到，HR=0.54,95%CI:0.41～0.72，P<0.000 021)。最常見的不良反應為腹瀉(Abemaciclib組發生率為81.3%，且主要為1級，占44.36%)。常見的3～4級不良反應為中性粒細胞減少癥(21.1% vs. 1.2%)、腹瀉(9.5% vs. 1.2%)和白細胞減少癥(7.5% vs. 0.6%)[42]?；诖私Y果，2018年2月26日，FDA批準Abemaciclib與芳香化酶抑制劑聯合應用于絕經后ER陽性HER2陰性晚期或轉移性乳腺癌。

3 展望

對于ER陽性的晚期乳腺癌的治療，靶向細胞周期已被證實是有效的策略。尤其是CDK4/6抑制劑的成功上市，標志著該類抑制劑的出現是ER陽性晚期乳腺癌治療上的一個重大進步。然而，仍有許多問題亟待解決。目前，除了ER陽性外，還沒有很好的能提示療效的生物學標志物，而且，需要開發更好的藥物聯用方式以解決原發性和繼發性耐藥問題，除此之外，我們需要尋找依賴于Cyclin D-CDK4/6-Rb1通路的其他癌癥亞型，以擴大CDK4/6抑制劑的應用范圍。