兒童結核性腦膜炎與營養不良的關系及營養支持

陳理雪，舒 敏

(四川大學華西第二醫院，出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，四川 成都 610041)

隨著抗結核藥物的規范使用，結核病的發病率得到較好控制，但在發展中國家，仍存在較高發病率及死亡率，我國屬于結核病高負擔國家之一。根據世界衛生組織報告，2017年，估計有1000萬人感染結核，其中100萬名為兒童，約25.3萬患兒死于結核病[1]。結核性腦膜炎(tuberculous meningitis，TBM)是結核分枝桿菌引起的以腦膜為主的非化膿性炎癥，屬于重癥肺外結核。與成人結核病相比，兒童結核病有其自身的發病特點，肺外結核所占比例高[2]，文獻報道TBM是兒童時期主要的肺外結核類型，占57.2%，其死亡率為13%～23%[3，4]。因兒童免疫功能、中樞神經系統及血腦屏障尚未發育完善，3歲以下嬰幼兒發生播散型結核病及結核性腦膜炎的風險最大。該病可出現腦血管痙攣、高顱壓、腦積水、腦水腫、腦壞死或腦疝等嚴重并發癥，死亡率極高，存活者發生后遺癥的可能性極大，故需引起臨床醫生的重視。

1 TBM患兒發生營養不良的機制

結核病患兒多來自于貧窮地區，日常生活可能存在不良的膳食習慣，不能獲取足夠、適宜的營養素[5]。患兒感染結核分枝桿菌后，出現明顯的臨床癥狀之前，不能引起家屬重視，容易延誤診療，加之結核病病程緩慢，明確診斷困難，部分患兒在就診及住院治療之前，已經過較長時間的鑒別診斷及治療，營養不良的狀態已經存在。結核分枝桿菌感染人體后，利用機體蛋白質用于自身代謝，菌體及其代謝物可引起機體反復發熱、盜汗、消瘦等消耗性改變。

在結核性腦膜炎的急性期，患兒常常有持續高熱、頻繁抽搐、大腦去皮層狀態等臨床癥狀，使機體能耗明顯增加，重癥患兒及并發其他感染者尤甚，此時對營養素的需求也大大增加[6]。罹患結核性腦膜炎時的患兒神經內分泌也發生改變，使患兒能量代謝呈現慢性消耗和高分解代謝的特點[7]，具體的病理生理改變為：①氧化代謝下降，糖異生增加；②糖無氧酵解增加；③脂肪分解增加；④肌肉蛋白質分解增強，臨床呈現出體重下降、肌肉消耗、內臟組織蛋白(白蛋白、前白蛋白等) 減少的負氮平衡；⑤ 各種維生素及微量元素的缺乏。同時，由于患兒嘔吐、抽搐的高顱內壓狀態，需使用大量脫水劑，引起液體大量流失，增加消耗。另外，研究表明：機體感染結核分枝桿菌后，可能會抑制患兒食欲[8]，患兒發病后多合并不同程度的意識障礙，加之惡心、嘔吐和納差等顱內壓增高引起的癥狀，使患兒進食受到影響，均可使營養素攝入嚴重不足。在進行治療時，需借助肌松劑、鎮靜劑等藥物控制驚厥等神經系統癥狀，該類藥物可同時作用于消化道，抑制胃腸蠕動和消化腺分泌。當患兒胃腸道不能耐受腸內營養時，需使用腸外營養，長時間可能導致胃腸黏膜萎縮和屏障功能受損，嚴重時出現腸道細菌移位。此外，交感神經的異常興奮在感染灶擴散至丘腦下部或低位腦干時常見，可引起內臟血管尤其腸壁血管的收縮，腸黏膜發生缺血改變，進一步引起腸道損傷，極大程度影響消化、吸收功能，導致機體合成代謝降低[9]。以上因素共同作用，導致患兒基礎代謝率增高，合成代謝減少，分解代謝增多，增加患兒營養不良的發生概率。

2 營養不良對TBM患兒的影響

營養不良尤其是蛋白質-能量缺乏性營養不良存在時，會嚴重影響到人體內蛋白質水平，同時還會影響病灶的修復，一旦出現感染擴散，將大大增加疾病治療的難度。另一方面，機體免疫功能也將受到影響，細胞免疫是機體抵御結核病的重要防御機制，機體內淋巴細胞、細胞因子的生成與人體的營養狀況成正相關，營養不良會在一定程度上影響到Th1細胞介導的免疫反應，體液免疫所產生的抗體親和力也會被削弱，無法高效清除結核菌[10]，直接影響患兒的預后。另外，體內微量營養素缺乏，不利于機體抵抗結核分枝桿菌能力的發揮，已有多項研究表明[10，11]，維生素D通過Toll樣受體的介導及PI3K-Akt通路兩種途徑參與調控殺滅結核分枝桿菌的過程。其他微量營養素如維生素A、銅、鋅、硒等，也可對患兒的免疫功能造成不良影響[12]。

此外，營養不良還可對TBM藥物的治療結果產生不利影響。抗結核藥物如利福平，進入機體后與血漿蛋白結合，抗結核藥物載體是否缺乏取決于患兒是否存在低蛋白血癥；營養不良患兒體內的抗結核藥物有效濃度不足，藥物在體內消除快，藥效維持時間不能保證，影響治療效果[13]。目前對兒童TBM的治療主要是異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇聯合使用的化療方案[14]，常見不良反應多發生在肝臟，可導致藥物性肝損害，甚至可出現致命的急性肝壞死、肝功能衰竭[15]。合并營養不良的狀況下，肝臟血流灌注受到影響，藥物清除率降低，增加抗結核藥物引起肝損害的發生率[16]。

3 營養支持對TBM患兒的重要性

營養不良的住院患者治療效果不佳，感染性并發癥的發生概率增加，導致住院時間延長及住院費用增加。病情危重的TBM患兒分解代謝亢進，應盡早進行營養支持，一旦患兒身體營養嚴重失衡，則將引發更為嚴重的疾病，不利于后期營養治療方案的進行[17]。給患兒提供良好的營養支持，不僅有助于增強免疫力，消除已存在的代謝障礙，同時也能夠降低其他嚴重并發癥出現的概率[18]。對于存在意識障礙的患兒尤甚，TBM患兒在昏迷期間無法自行進食，營養支持治療對維持機體生命活動，保持較好的機體內環境，抵抗疾病具有重要意義，有利于患兒度過危重階段，促進昏迷患兒早日蘇醒，增進患兒神經功能恢復，促使疾病早日痊愈。早期、合理、充分的營養支持不僅可使機體獲取足夠的營養素，如蛋白質、微量營養素等，同時還能夠對體內氮含量進行維護，確保其整體平衡，通過自身免疫調控來減緩氧化應激反應，有助于機體免疫功能的正常發揮，幫助機體對抗結核分枝桿菌，從而維護細胞、組織和器官的功能。除此之外，多項成人研究證實，充分的營養支持有利于結核治療，加快痰菌轉陰，提高治愈率[19～22]。蛋白質水平提升后，藥物有效濃度得到保證，提升了治療效果，降低了機體內游離藥物的濃度，減少了藥物不良反應的發生率，促進患兒康復，提高患者的生存率，降低病死率和致殘率。因此，為減少營養不良帶來的不良臨床結局，可在TBM患兒入院時進行營養風險篩查，以判斷患兒是否需要營養支持。

4 營養支持的方式

首先，對于可正常進食的患兒應進行膳食指導，由營養師根據患兒的營養狀態及飲食習慣制定個體化營養支持處方干預，協助患兒從合理的日常飲食中獲取足夠充分的營養素，以高蛋白高熱量高維生素飲食為主[23]。對于3天以上不能自主經口進食或者進食不足的患兒，應行營養支持[24，25]。營養支持的方式主要包含兩種，分別為腸內營養和腸外營養，其中腸內營養(enteral nutrition EN)具體是指經喂養管道和胃腸道途徑，而腸外營養(parenteral nutrition PN)則指經外周和中心靜脈途徑。胃腸道除吸收營養素的重要功能外，還具有免疫調節功能，在減少腸源性感染中起重要作用，可通過分泌SIgA以及胃泌素等消化性激素形成黏膜屏障，因此目前臨床上越來越重視對胃腸道結構與功能的維持[26]。前文提及，結核性腦膜炎患兒由于應激、缺氧等因素，消化道結構及功能易受損，而EN作為最符合正常生理途徑的營養支持方式，可增加腸黏膜的血流，有利于腸黏膜細胞的結構功能完整的維持，刺激SIgA、消化性激素等分泌[27]，在保障腸道動力的同時，還能夠確保近端腸道處于無菌狀態，這能夠有效抑制腸道細菌滋生，減少細菌異位[28]。此外，EN還具有可行性較高，花費較低的優點。多項研究已經證實，實施早期腸內營養治療可增強機體免疫力，減輕代謝障礙，減少重要內臟的并發癥，縮短住院時間，降低死亡率，促進出院后功能恢復[29，30]。因此，就胃腸道功能而言，無EN禁忌癥(腸穿孔、胰腺炎、嚴重腹瀉等)的重癥TBM患兒應盡早(24～ 48 h)使用EN[24，31]。如患兒存在EN禁忌證，3～5 d不能接受或耐受EN，有必要接受PN治療[32]。由于接受PN時，機體的自身代謝調節作用必然不可避免地受到影響，其功能無法得到全面發揮，感染、血栓、水電解質紊亂等并發癥很容易發生，應用PN時，需密切監測患兒生命體征變化，各項實驗室指標及靜脈管道情況，及時調整營養支持方案。當患兒消化道功能逐漸恢復，可耐受經腸道營養時，應逐步減少至停用PN，聯合腸道喂養或經口進食過渡[33]。

5 結語

TBM與兒童營養不良呈一種雙向關系，機體感染結核分枝桿菌后可引起或加重兒童營養不良，而營養不良亦可增加兒童罹患結核病的風險。與此同時，營養不良還可提高結核并發癥的發生率，促進疾病進展，導致疾病恢復緩慢，治療效果不佳，對患兒預后造成不良影響。因此，在臨床工作中，對TBM患兒除規范使用抗結核藥物治療外，需常規對TBM患兒進行營養狀態的評估，重視充分、均衡的營養支持在綜合治療中的作用。