髖關節置換術中并發骨水泥反應研究進展

李茂倫，鄧 江

(遵義醫科大學第三附屬醫院骨科，貴州 遵義 563000)

目前我國已進入老齡化社會，各種髖部病變也呈逐年上升趨勢。人工髖關節置換術由于其可快速重建髖關節，盡快的恢復病變前的活動能力而得到廣泛的開展。骨水泥型關節假體可通過機械交鎖作用提供良好的穩定性，在人工髖關節置換中具有重要的地位。而隨之出現的骨水泥反應嚴重影響了患者術中、術后的安全。因此如何更好的避免骨水泥反應的發生，保證患者的生命安全已成為人工髖關節置換術的重中之重。

1 骨水泥在人工髖關節置換中的應用

骨水泥于上世紀50年代用于人工髖關節置換術以來已經超過60多年，目前應用最廣泛的是聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥，它是在術中由液態單體(LMMA)與粉劑(甲基丙烯酸甲酸-苯乙烯共聚物、過氧化二苯甲酰等)混合后固化而成。根據骨水泥的使用與否，髖關節假體分為骨水泥型與非骨水泥型假體。雖然目前對假體的選擇仍有一定的爭議，但大多數學者認為在患者骨質條件差，骨質疏松嚴重等情況下應選用骨水泥型假體[1～3]。此類患者應用骨水泥進行假體固定后能夠獲得良好的初始穩定性，較快的恢復髖關節功能，使患者能夠早期下床活動，減少相關臥床并發癥[4]，且骨水泥型假體在術中出血量、降低假體周圍骨折發生、抗旋轉、改善疼痛及術后感染率等方面也更具優勢[5，6]。而隨著人口老齡化時期的到來，大量髖部病變患者都伴隨著不同程度的骨折疏松，骨水泥假體的使用更是不可或缺的。

2 骨水泥反應綜合征(bone cement implantation syndrome，BCIS)

骨水泥在髖關節置換術中發揮優勢的同時，其所引起的急性低血壓、心律失常、低氧血癥、心臟驟停、肺栓塞、凝血功能障礙、甚至死亡等一系列并發癥也嚴重威脅了患者的生命安全，臨床上稱之為BCIS。1970年Chamley首先報道了3700例骨水泥型全髖置換術中出現6例心臟驟停[7]，Olsen等回顧了1000多例股骨近端骨折后植入骨水泥的半髖關節置換術，BCIS的發生率超過20%，嚴重反應導致心血管衰竭的發生率為1.7%[8]，張玉良等開展46例骨水泥型全髖關節置換術時出現6例嚴重BCIS，其中1例出現心臟呼吸驟停[9]。由于BCIS臨床癥狀嚴重，死亡率高，且近年來隨著骨水泥型假體使用率的不斷增加，如何去避免及應對其發生顯得尤為重要。

3 BCIS病因及病理基礎

3.1 骨水泥單體毒性LMMA與粉劑發生聚合反應的過程可分為粥狀期、拔絲期、成團期、固化期。成團期大部分單體被固定，是進行假體固定最佳時期，但仍有部分單體可被局部血管吸收入血。單體入血后直接破壞血中粒細胞、單核細胞和內皮細胞釋放蛋白水解酶引發細胞和組織溶解；也可直接抑制心肌，出現心肌收縮力下降及傳導系統異常，體外研究顯示LMMA可明顯抑制心肌細胞活動并誘導其凋亡，且與濃度成正相關[10]。同時LMMA可抑制肌漿網Ca2+的攝取，影響平滑肌的興奮-收縮偶聯機制，導致血管擴張，出現血流動力學改變[11]。有研究發現骨水泥可通過誘導組織釋放凝血酶和β血栓球蛋白導致血小板活性增強，并在血管內皮表面誘導纖維蛋白原聚集并活化成纖維蛋白，最終致血栓形成[12，13]。Ansteinsson等在基因層面研究顯示PMMA能夠降低細胞系統的還原性谷胱甘肽水平，導致細胞抗氧化能力減弱進而導致DNA的損害，干擾細胞周期[14]。而Takagi則證實PMMA的這種基因毒性是通過改變染色體基因重組造成的[15]。

3.2 骨水泥聚合反應熱損傷骨水泥在成團期和固化期時會釋放大量的聚合熱對周圍組織造成熱損傷。每克PMMA約釋放500焦耳的熱量，厚度為3 mm的骨水泥產熱峰值在62 ℃左右，完全超過周圍骨組織、神經組織耐受的最高溫度[16]。Dall’Oca等通過大鼠臀大肌注入1 ml骨水泥可在局部形成61.5 ℃高溫，可持續40 ℃以上高溫達227秒[17]。同樣Radev等通過對骨-骨水泥界面溫度傳導進行分析發現3 mm厚骨水泥層內最高溫度達65 ℃，可造成約2 mm厚的骨壞死，骨水泥植入髓腔時軟骨下骨厚度≥2 mm發生關節軟骨的熱損傷較小[18]。且局部的高溫可刺激機體釋放前列腺素、緩激肽等舒血管介質引發血壓下降等一系列血流動力學改變。

3.3 髓內高壓致肺栓塞大量死亡病例報道以及動物實驗表明，髓腔內高壓是BCIS發生的主要原因，而造成患者死亡的直接原因是肺栓塞。在骨水泥假體植入過程中，為了使骨水泥與骨界面達到最大的穩定結合，需用一定的壓力使骨水泥與骨小梁之間產生嵌壓交鎖作用，此過程會產生極大的髓腔內高壓，而骨水泥在發生聚合反應時的瞬時高溫還可導致髓腔內血液、脂肪及氣體受熱膨脹，進一步增高髓腔內壓力，最終導致骨髓、脂肪、骨碎屑、空氣、骨水泥等通過破裂的髓內靜脈被擠入血液循環，導致肺栓塞的發生。特別是老年人骨質疏松，骨內有較大的血管空間，擴髓時骨髓破壞嚴重，植入骨水泥時更易使髓腔內容物進入血管，且心肺功能代償能力差，極易導致患者死亡。Soleimanha等研究發現小栓子會停留在肺的終末血管影響肺泡氣體交換導致通氣/血流比失衡[19]，Bonetti等對6例術中猝死患者行尸檢發現6人肺循環均存在骨組織來源的栓子[20]。

3.4 內源性大麻素學說內源性大麻素花生四烯酸乙醇胺(ANA)和花生四烯酸甘油(2-AG)參與人體情緒、認知及心血管系統等方面的調節。Motobe等對髖關節置換術中骨水泥假體植入后血壓驟降患者檢測發現ANA、2-AG呈顯著升高(2～4倍)[21]。日本學者研究認為ANA、2-AG是BCIS的脂質介質，是擴血管作用的強力介導者，并可同時引起補體C3、C5的激活，進一步導致氣道收縮及凝血因子的產生、釋放[22]。

3.5 高敏反應致組胺釋放組胺作為一種神經遞質可發揮舒張血管平滑肌，收縮氣管、腸道平滑肌，增強毛細血管通透性和粘液腺體分泌等作用，而BCIS發生可表現出與過敏反應相似的臨床癥狀。研究顯示通過對骨水泥植入前后組胺的檢測發現植入骨水泥后所有患者血清組胺都有增加(0.5～1 ng/ml)[20]，而植入骨水泥前應用腎上腺素、抗組胺等藥物可有效防止心血管功能的改變[23]。

4 BCIS的高危因素

4.1 高齡女性患者老年患者多具骨質疏松，達到穩定的固定所需壓力更大，且心肺儲備功能下降，對急性心肺損傷代償能力下降。研究發現骨水泥型髖關節置換術中猝死患者多為80歲以上高齡，常伴有骨質疏松，且女性發病率大于男性[1]。

4.2 心肺基礎疾病既往有肺動脈高壓、房間隔缺損、冠脈疾病及心肌梗死、NYHA心功能分級3～4級患者，心肺功能差，在較小的打擊下即可發生嚴重的心肺并發癥。

4.3 髖部骨折病變髖部周圍骨折尤其是病理性骨折患者行骨水泥型關節置換術BCIS發生率明顯高于其它髖部病變。在Bonetti等的回顧性研究中，6例骨水泥型髖關節置換術中發生心臟驟停者均為股骨頸及股骨粗隆間骨折病例[20]。

4.4 骨惡性腫瘤骨惡性腫瘤的患者骨質條件差，骨水泥加壓過程中易發生骨折造成血管損傷，且其髓腔內血管可能存在變異，使得植入骨水泥過程中骨髓、脂肪、腫瘤細胞團等髓腔內容物更易進入血管造成肺栓塞，并且進入血液后的腫瘤細胞可釋放腫瘤壞死因子激活凝血系統，促進血栓的形成[24]。

4.5 其它長期服用激素的患者會引起體內脂質代謝異常，股骨髓腔內大量脂肪顆沉積，在假體植入壓力增高時易進入循環系統引起栓塞；股骨髓腔直徑大，髓腔內容物多，血管表面積大，增加了栓塞風險，且骨水泥使用量大，局部骨水泥反應較重；首次行關節置換的股骨存在更多的栓塞物質。

5 BCIS的預防及應對策略

5.1 做好充分的術前評估高齡、既往有心肺基礎疾病的患者更易發生心肺并發癥，術前盡可能充分了解心、肺、腎等相關器官的功能情況，控制血壓、血糖、凝血功能、電解質、內環境穩定，邀請各相關科室進行術前風險評估，如高危患者，可在不影響關節假體穩定性的前提下選用非骨水泥型假體。

5.2 改進骨水泥材料傳統PMMA骨水泥存在降解速度慢、缺乏生物活性、剛度太強、高熱量釋放等缺點。研究顯示骨水泥中加入正十二碳硫醇(DDM)、人體骨粒、羥基磷灰石、殼聚糖等可明顯降低最大聚合溫度及細胞毒性[25]。碳酸鈣骨水泥、磷酸鹽復合骨水泥、活性玻璃微粒等新型材料不但能夠維持正常骨水泥的力學特性，并能賦予假體一定的生物活性[26]。而一些被覆細胞因子的骨水泥材料還能通過促進血管內皮生長因子的基因表達和蛋白質分泌來促進骨骼生成并改善局部循環[27]。

5.3 手術技術及方法的改進第三代骨水泥技術采用低粘度骨水泥，通過真空離心充分攪拌增加單體聚合、減少氣泡增加力學強度；低室溫延長固化時間以充分成型[28]。擴髓后脈沖加壓沖洗髓腔清除髓腔內容物，保持髓腔干燥、清潔，減少潛在的栓子誘發因子。經骨水泥腔逆行注入同時采用股骨鉆孔并負壓吸引的真空骨水泥技術降低髓腔內壓力。預冷假體、骨水泥或骨，局部冰水降溫有效降低熱損傷。安置下腔靜脈血栓過濾網可有效防止骨水泥植入時髓腔內高壓導致入血的栓子引起重要臟器的栓塞。而近年出現的第四代骨水泥技術使假體更加中心化，骨水泥套更加規范完整，骨水泥層厚度更加均勻一致[29]。

5.4 加強術中麻醉管理靜吸復合全麻可控性好，可維持血流動力學相對穩定，減少血管活性藥物的使用及心臟負荷，降低全身應激反應，是高齡髖關節置換患者理想的麻醉方式[30，31]。術前建立雙靜脈通道，補足血容量，高危患者預防性應用強心藥物增強心肌收縮力，維持血流動力學穩定；常規行有創動脈血壓、呼吸末二氧化碳及中心靜脈壓檢測，及早發現并糾正病理生理狀態。骨水泥植入前可應用地塞米松、腎上腺素等皮質類激素減輕骨水泥過敏等相關反應，保持循環穩定[23]。

6 總結與展望

目前我們還缺乏針對BCIS預防管理的相關指南，但隨著對BCIS發生機制的不斷研究認識及應對措施的完善，骨水泥相關的并發癥已經明顯下降。但隨著老齡人口及二次翻修手術的增多，需要骨水泥型關節置換的患者也日益增加，我們應該建立更加完善的制度和標準：比如建立一個以手術醫生、麻醉醫生、介入醫生、護士為核心的關節置換團隊，制定更加嚴格的骨水泥的質量、使用標準，完善術中出現嚴重BCIS的緊急搶救預案等，最大降低BCIS的發病率及死亡率。