阿爾茨海默病與睡眠障礙共病機制的研究進展

鄧紅梅 晏寧

（重慶醫科大學附屬大學城醫院神經內科 重慶401331）

阿爾茨海默病（Alzheimer Disease，AD）是以進行性認知障礙和行為改變為主要表現的神經退行性疾病。據估計，2013年美國65歲及以上的老年人中有470萬AD患者，到2050年，這一數字將擴大成1380萬，而在85歲及以上的人群中，AD的人數將達到700萬[1]。大量的證據表明，AD與睡眠障礙之間存在共病關系。AD患者的睡眠障礙比一般人群更頻繁，并且在疾病的早期睡眠障礙就已經出現。睡眠調節中樞出現神經變性或病理蛋白沉積可以導致睡眠障礙[2]。而睡眠問題也會增加患AD的風險。長期的睡眠障礙會侵害認知功能，加速AD的特征性病理改變與認知功能的衰退[3]。本文主要闡述睡眠障礙與AD之間相互作用的研究進展。

1 AD患者合并睡眠障礙

研究顯示AD合并睡眠障礙的發生率為25%～40%[4]。一項Meta分析顯示睡眠障礙患者比正常人罹患AD的風險高1.68倍，大約15%的AD可能歸因于睡眠障礙[5]。AD合并睡眠障礙的機制與多種因素有關，部分研究者認為與睡眠中樞的β-淀粉樣蛋白（Aβ）病理性沉積有關，而部分研究者認為與生物節律紊亂所致激素分泌異常有關。

1.1 睡眠調節中樞的蛋白質異常沉積

1.1.1 非特異性Aβ病理性沉積 Aβ沉積為AD的特征性病理改變。動物模型研究發現神經元以一種活動依賴的方式釋放Aβ，Aβ在清醒狀態分泌增加，在睡眠狀態分泌減少。相較于高質量睡眠，低質量睡眠或慢波睡眠減少不僅會出現皮質神經元活動增加還會增加Aβ的釋放[6]。隨著Aβ斑塊形成，這種細胞外Aβ濃度隨睡眠周期變化規律就會消失。這種干擾可能會導致一種正反饋回路，即睡眠不足會導致Aβ沉積，而Aβ斑塊的形成會進一步影響睡眠[7]。

1.1.2 視交叉上核的病理性蛋白沉積 視交叉上核（Suprachiasmatic Nucleus，SCN）是哺乳動物內源性生物節律性起搏點，可使生理和行為晝夜節律同步，包括睡眠、覺醒、溫度、神經內分泌和自主效應等，24 h周期與環境光暗周期相匹配，從而協調了一個優化的內部時間順序。Zhou等[8]發現大量Aβ和tau蛋白在SCN區域病理性沉積，表明其SCN控制生物節律能力極有可能受損。Bellanti等[9]研究表明輕度AD小鼠生物時鐘基因的功能嚴重受損，特別是SCN。

1.2 與生物節律有關的激素分泌紊亂 AD影響睡眠，尤其是睡眠覺醒周期[10]，這與AD患者的神經遞質分泌有一定關系。這些神經遞質與睡眠覺醒系統有關，主要是食欲素（Orexins）和褪黑素（Melatonin）[11]。

1.2.1 Orexins Orexins是在下丘腦外側區合成的具有神經興奮作用的小分子肽，有兩種異構體分別是Orexin-1和Orexin-2。Orexins的產生受多個腦區的調控，包括下丘腦的核團，包括前側和背內側下丘腦、視前內側核以及視交叉前核（VLPO）等[12]。Orexins的主要功能是喚醒、適度增加覺醒時間、延長睡眠潛伏期、調節進食和促進新陳代謝。Liguori等[13]在對比輕度認知損害（MCI）和AD合并睡眠障礙患者Orexin水平差異的實驗中，發現腦脊液（Cerebrospinal Fluid，CSF）中 Orexins水平與快速眼動睡眠呈負相關。無快速眼動睡眠的MCI患者CSF中Orexins濃度最高。研究表明Orexins系統失調可能導致MCI患者的睡眠障礙，并增加了這些患者發展為AD的風險。Dauvilliers等[14]進行了一項研究，發現AD患者早期的CSF中Orexin-1濃度較高，這一發現可能有助于AD的早期診斷。

1.2.2 Melatonin Melatonin是一種由松果體在夜間合成的色氨酸代謝物，具有調節晝夜節律、清除自由基、提高免疫力、抑制生物分子氧化等多種生理功能[15]，它可以作為生物鐘的信號，并在大腦的默認模式網絡（Default-Mode Network，DMN）中促進睡眠。在人類標準光照條件下，Melatonin的分泌在晚上9點到10點，在凌晨2點到4點達到最大血漿濃度（成人6 070 pg/ml），而在上午7點到9點則大幅減少。在正常情況下，睡眠通常在夜間Melatonin分泌后1～2 h開始，在Melatonin分泌減少前1～2 h結束。而AD患者的褪黑素分泌則是紊亂的，表現為夜間分泌不足，日間分泌增加[16～17]。AD的臨床前階段，CSF中Melatonin水平已經下降，并隨著AD的進展持續下降。Melatonin可以影響晝夜節律，睡眠持續時間與Melatonin的分泌存在明顯的關系，Melatonin具有誘導睡眠的效果，而且它有增加夜間嗜睡的效果[15]。

2 不同類型睡眠障礙對AD的影響

睡眠障礙的類型眾多，主要有睡眠障礙性呼吸（Sleep-Disorder Breathing，SDB）、快速眼動期睡眠行為障礙（REM Sleep Behavior Disorder，RBD）、晝夜節律失調、不寧腿綜合征（Restless Leg Syndrome，RLS）、日落綜合征（Sundown Syndrome，SS）等。越來越多的證據表明，睡眠障礙以及睡眠不足是AD形成的危險因素之一，但睡眠障礙的不同類型誘發AD風險的程度不同[5]，少睡、多睡、失眠、晝夜節律失調、睡眠質量不佳、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（Obstructive Sleep Apnea Syndrome，OSAS） 等睡眠問題，顯著增加了認知障礙和AD發生風險。其中OSAS引起的風險最高，睡眠量和睡眠質量次之，失眠和晝夜節律失調引起的風險相對最小。與正常睡眠時間（7～8 h）相比，睡眠時間長（＞8 h）者比睡眠時間短（小于7 h）者更容易出現認知障礙或AD。

2.1 SDB SDB是睡眠障礙類型中發生率最高的一類，以打鼾和白天嗜睡為特征。OSAS是SDB中最多見的類型，以睡眠中間斷性上呼吸道部分或全部梗阻為特征，主要發生在非快速眼動睡眠1期和2期，即淺睡眠時期。Emamian等發現與對照組相比，AD患者中出現OSAS的風險增加了5倍，在診斷后出現癥狀的患者高達50%。SDB的存在會加速MCI的發病和AD的進展[18]。Osorio等[19]的研究顯示，伴有SDB的AD患者CSF中Aβ42、P-tau、T-tau水平升高。Emamian等[20]研究發現慢性IH損害的AD小鼠Aβ42含量明顯高于對照組，說明慢性IH是AD病情進展的危險因素。

2.2 晝夜節律失調 AD患者時常會出現晝夜節律失調，嚴重影響患者的生活質量，不僅影響睡眠，而且影響情緒、認知、自主功能和運動功能[11]。晝夜節律失調可出現夜間睡眠不足和白天嗜睡。一項對70個健康老年人的功能成像研究發現，較少的睡眠時間或較差的睡眠質量與更多含量的Aβ有關[21]，而Aβ為AD患者的特異性表現，所以AD患者容易晝夜節律失調。

2.3 RBD RBD是另一種典型的異常睡眠，表現為在REM睡眠期間經常出現與行為相關的、令人恐懼的夢境，有時會對患者自身或其床伴造成傷害。RBD的特征包括REM睡眠期間肌肉活動的增加[22]，可能導致白天嗜睡、失眠和神經認知障礙，這可能加速神經退行的過程。Galbiati等[23]認為大約7%的RBD患者最終結局會發展為AD，變化范圍3%～11%。

2.4 RLS RLS是一種基于四項基本特征的臨床診斷[24]：（1）一種移動雙腿的沖動，通常有不舒適的感覺；（2）休息時癥狀加重；（3）運動有短暫的緩解；（4）晚上癥狀更嚴重。其機制可能與紋狀體多巴胺的耗竭有關。RLS是所有AD患者睡眠中斷的常見原因。Talarico等[25]的研究發現，AD患者中RLS發生率約為4%，RLS似乎與神經精神癥狀（如冷漠）有關，表現為中央多巴胺能系統的功能障礙。

2.5 SS SS指的是下午、晚上或傍晚時分混亂癥狀的出現或加劇，并與晝夜節律的中斷有關，主要表現為大喊大叫、胡言亂語、激越，甚至出現攻擊性行為，可能持續數小時甚至整晚。早前的一項研究發現，在患有嚴重癡呆癥的住院患者中，SS的發生率高達44%[26]。重度AD患者多有SS表現，它可加速認知功能的衰退[27]。

3 治療

AD合并睡眠障礙的治療暫無專門的指南及專家共識。目前擬定的治療方案為對AD的治療合并對睡眠障礙的治療。

3.1 乙酰膽堿酯酶抑制劑 乙酰膽堿酯酶抑制劑治療是一種常見的AD治療方法。多導睡眠監測（Polysomnography，PSG）研究顯示，服用乙酰膽堿酯酶抑制劑治療的患者，REM的百分比增加，REM潛伏期縮短[28]。Song等[29]發現早晨攝入膽堿酯酶抑制劑比晚上好，可以減少膽堿酯酶抑制劑對睡眠質量的負面影響。Garcia-Alberca等[30]研究表明每日24 mg加蘭他敏治療AD患者睡眠障礙的療效高于未治療或其他除加蘭他敏以外的藥物治療。

3.2 褪黑素及其受體激動劑 研究發現褪黑素治療可以有效地改善AD患者的睡眠質量和延長總睡眠時間，但對認知能力的改善并不明顯[31]。有研究表明褪黑素和褪黑素的受體激動劑他司美瓊（Tasimelteon）可使生物鐘同步，從而改善夜間睡眠和白天的警覺性，建議在預定就寢時間前30min服用[32]。

3.3 食欲素受體拮抗劑 研究表明，蘇沃雷生對治療失眠有效，此為第一個Orexin受體拮抗劑。由于自身依賴的風險最小，它似乎是一種治療失眠的慢性療法，在失眠患者1年多的夜間治療中通常是安全的，且耐受性良好[33]。

3.4 抗抑郁藥 曲唑酮可阻斷5HT-2A、H1R及α1腎上腺素能受體，可以治療AD患者睡眠和晝夜節律干擾，增加了夜間睡眠時間，而沒有明顯的白天嗜睡或對認知功能的負面影響，且沒有嚴重的副作用[34]。

3.5 鎮靜催眠類 長效催眠藥可能會導致白天嗜睡和短時間的催眠狀態與反彈失眠癥，況且長期使用催眠藥可增加老年人骨折、跌倒和認知障礙的風險。考慮到這些風險，不推薦AD患者長期使用。非苯二氮類安眠藥與苯二氮類藥物功效類似，但安全性更高，成癮的可能性也更小，如唑吡坦和扎利普蘭，它們更適合于AD患者的短期使用，但必須謹慎使用[35]。

3.6 強光療法 （BLT） BLT是一種治療晝夜節律紊亂的干預手段。Annette van Maanen等[36]進行了一項薈萃分析證明強光療法對一般的睡眠問題是有效的，特別是對于晝夜節律和失眠癥狀。BLT對夜間總睡眠時間沒有影響，然而可使患者夜間醒來的次數明顯減少[35]。

3.7 其他 Li等[37]研究表明人參的活性藥理成分人參皂苷Re（G-Re）有消炎、抗氧化和神經保護作用，可以改善AD的癥狀。同時，與親戚一起散步和定期散步可以提高睡眠質量，緩解AD患者的日落綜合征[38]。

4 展望

AD患者睡眠障礙發生率高，對患者和護理者有顯著影響。眾多證據表明AD和睡眠障礙之間有著相互聯系。可以推論的是，由于β淀粉樣蛋白沉積、神經細胞內神經原纖維纏結等病理原因，導致認知能力下降和睡眠調節障礙，睡眠障礙可算是認知功能障礙的獨立危險因素。然而，未來的研究需要更加明確地定義睡眠障礙與AD的因果關系，所以我們可以研究是否神經退化導致睡眠和記憶的變化，或是否神經退化導致阻塞性睡眠呼吸暫停和/或睡眠結構改變，進而影響記憶。因此，睡眠與AD研究人員應該針對睡眠障礙的預防措施開展研究，因為這可能會延遲或預防AD發作，更加深入地了解AD與睡眠障礙的相互關系將有助于改進臨床診療、疾病照護工作，更能從中發現新的藥物及非藥物治療靶點。