兒童格林巴利綜合征的研究現狀

孫小蘭(綜述)，(審校)

(江西省兒童醫院神經內科，南昌 330006)

格林巴利綜合征(GBS)是一種常見的急性自身免疫性多發性周圍神經疾病，表現為急性感染后，對稱性、弛緩性肢體癱瘓，感覺減退相對較輕，腱反射減弱或消失，腦脊液蛋白-細胞分離。多數患兒病前l～3周有呼吸道、胃腸道等感染癥狀或疫苗接種史，癥狀多在2周左右達到高峰，是一種單時相自限性疾病。臨床電生理分型分為經典型和變異型。經典型的治療方法包括靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)和血漿置換(PE)。GBS可發生于任何年齡、任何季節。自從脊髓灰質炎被消滅以來，GBS已成為引起兒童弛緩性癱瘓的最常見的原因，同時也是神經系統危重急癥之一。多年來，該病一直是小兒神經科醫生和神經電生理、神經免疫等專業學者的研究熱點。筆者就兒童GBS的研究現狀作一綜述。

1 流行病學

目前，流行病學調查顯示,全球GBS的年發病率為0.6/10萬人～1.9/10萬人[1],兒童發病率為0.34/10萬人～1.34/10萬人[2]。絕大多數格GBS表現為單向性，僅1%～6%的病例為復發性格林巴利綜合征(RGBS),但RGBS罕見于兒童病例[3]。發展中國家發病率高于發達國家，GBS可見于任何年齡，男女比例約1.5:1，發病季節無明顯差異，且發病率隨年齡的增長而升高[4],年齡每增加10歲，發病率上升20%。GBS亞型分布具有一定的地域性，如北美和歐洲以急性炎癥性脫髓鞘性多發神經病(AIDP)型為主，亞洲國家則以急性運動軸索性神經病(AMAN)型居多。我國的GBS發病率為0.66/10萬人[5]，以兒童和青壯年為主。春夏和夏秋之交相對高發，AMAN所占比例稍高[6]。積極治療后，成人的GBS高達20%～38%的致殘率及5%的死亡率[7]，而兒童GBS的致殘率為5%，死亡率為1%～2%[8]。

2 病因及發病機制

2.1 病因

GBS的確切病因目前還不完全清楚，約60%～75%的GBS患兒病前6周內有前驅感染史[9-10]。流行病學調查發現，多種病原可引起本病，其中空腸彎曲菌(CJ)被認為是GBS最常見的前驅感染病原體[11]，但并不是所有CJ都會導致GBS，只有存在與人體周圍神經上的神經節苷脂化學結構相似的脂寡糖成分的亞型才會致病。Thr51基因變異亞型的CJ與GBS的發生密切相關，而Miller Fisher綜合征(MFS)則與Asn51基因變異亞型有關[12]。有研究[6，12-13]證實，GBS的發病與GBS前驅感染相關的病原體包括巨細胞病毒、非洲淋巴細胞瘤病毒、肺炎支原體、乙型肝炎病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、人類免疫缺陷病毒、風疹病毒、幽門螺桿菌、流感嗜血桿菌、戊型肝炎病毒、軍團菌、布氏桿菌、肺吸蟲、寨卡病毒、登革病毒等有關。除感染因素外，也有文獻[10，14]報道GBS的發病與外傷、器官移植、人類白細胞抗原、疫苗接種、腫瘤、遺傳、手術等因素有關。曾經有文獻[10，12，15]報道過的疫苗包括甲型流感(H1N1)疫苗、流感疫苗、狂犬病疫苗、脊髓灰質炎疫苗、麻疹疫苗、腦膜炎球菌疫苗、白喉破傷風疫苗、黃熱病毒疫苗及四價人乳頭瘤病毒疫苗等,但GBS與疫苗接種間的關系至今尚未明了。相反，最近的流行病學調查顯示免疫接種引發GBS的風險極低[16]，故部分歐洲國家學者[17]認為，對于有GBS病史的患兒，只要其診斷GBS 3個月以上或并不是在接種疫苗后短時間內患GBS，接種疫苗是安全的。

2.2 發病機制

自20世紀90年代以來，免疫學機制(分子模擬機制)一直是研究的熱點，目前被認為是導致GBS發病的最主要機制[18]，此學說認為病原體某些組分與周圍神經某些成分的結構相似。人體在感染病原體后，病原體會刺激人體免疫系統產生相應的抗體發生免疫應答。機體免疫系統發生錯誤識別,自身免疫性細胞和自身抗體對正常的周圍神經組分進行免疫攻擊,致周圍神經脫髓鞘。細胞免疫與體液免疫均參與該免疫應答過程，不同類型的GBS可識別不同部位的神經組織靶位,表現為不同的神經功能缺失，從而導致GBS的不同亞型。單唾液酸四己糖神經節苷脂(GM1)、雙唾液酸四己糖神經節苷脂1a(GD1a)、三唾液酸四己糖神經節苷脂1a(GT1a)和四唾液酸四己糖神經節苷脂1b(GQ1b)是4種神經節苷脂，它們在唾液酸數量和位置方面有所不同，其中抗GM1和抗GD1a抗體與AMAN有關，抗GT1a、抗GQ1b抗體與MFS、Bickerstaff腦干腦炎(BBE)有關。有研究[19]表明，巨噬細胞和T淋巴細胞所分泌的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素(IL)-2、IL-17、IL-23和IL-27等參與了GBS的發病過程。

3 病理分型及臨床特點

GBS最早由LANDRY于1859年描述，于1916年由GUILLAIN等正式提出。隨著研究的深入，陸續發現一系列類似GBS局部癥狀的疾病，該類疾病臨床癥狀多有重疊，多伴有CJ前驅感染或伴血清抗神經節苷脂抗體檢測陽性：因此，有研究[20]將其歸納為GBS變異型，將以往提出的GBS稱為GBS經典型，二者構成一個病因和病理生理相關聯的疾病譜系，即GBS譜系疾病。GBS經典型包括AIDP和AMAN，GBS變異型包括急性運動感覺軸索性神經病(AMSAN)、急性泛自主神經病和急性感覺神經病(ASN)、頸-咽-臂型、MFS、Bickerstaff腦干腦炎(BBE)、多顱神經炎(PCN)和雙側面部癱瘓型(BFP)[2，21-22]。GBS經典型主要臨床特點為以雙下肢或上肢對稱性遲緩性肌無力為主，病程發展呈單相性，病情多在2周內達到高峰。AIDP與AMAN臨床表現無差異，主要區別是病理特點，AIDP的主要病理特點表現為周圍神經根、神經干急性水腫，多灶性、節段性髓鞘脫失，血管周神經束內淋巴細胞和巨噬細胞浸潤，嚴重者除節段性脫髓鞘外，還伴有軸索變性，而AMAN則以軸索變性壞死為突出表現，髓鞘病變相對較輕。MFS主要表現為眼外肌麻痹、共濟失調、反射消失或者降低，不伴肢體無力及嗜睡。BBE主要表現為眼外肌麻痹、共濟失調、意識障礙、錐體束征、巴氏征陽性、長期感覺障礙。急性泛自主神經病主要表現為交感神經和副交感神經節前及節后自主神經功能障礙，可有竇性心動過速，偶有心動過緩、心律不齊、體位性低血壓，甚至神經性肺水腫、出汗等。ASN主要表現為感覺神經受累，感覺性共濟失調，廣泛對稱性肢體麻木疼痛。AMSAN運動障礙類似AMAN型，伴有感覺障礙。頸-咽-臂型主要表現為急性口咽肌、頸部、肩部肌肉無力，3%可表現為眼瞼下垂、面咽頸肌無力，并可發展至上肢，下肢不受累，腱反射正常，罕見副交感運動型也可影響下肢，表現為類似急性脊髓病變樣反射消失或背痛[23]。PCN以眼肌和咽喉肌無力為主要表現，無肢體無力或共濟失調。BFP主要表現為快速進展性雙側面部無力，無共濟失調及肢體無力。無脫髓鞘和軸索病變型，抗神經節苷脂IgG抗體檢測一般陰性[22]。

4 診斷標準

由ASBURY等[24]在1990年最早提出了GBS的診斷標準。1990年，美國國立衛生研究院(NIH)對GBS的診斷進行了修訂和完善；2010年，中華醫學會神經病學分會神經肌肉病學組等[25]發布了《中國吉蘭-巴雷綜合征診治指南》；2014年，WAKERLEY等[23]在Nature Review of Neurology雜志上發表了新的分類及診斷標準，新標準仍沿用臨床核心特征和支持特征的表述，新標準提出GBS疾病譜所有疾病核心特征為肢體和腦神經支配肌肉的對稱性無力以及單時相病程(4周內達到高峰期)，支持特征為病前感染癥狀、無力或之前有遠端感覺異常、腦脊液蛋白細胞分離；典型GBS核心特征為四肢無力和腱反射喪失/減低，咽頸臂型核心特征為口咽、頸部和上肢無力以及上肢腱反射喪失/減低，不伴下肢無力；截癱型GBS核心特征為下肢無力和下肢腱反射喪失/減低，不伴上肢無力，雙側面神經麻痹伴遠端感覺異常型核心特征為面神經麻痹和肢體腱反射喪失/減低，不伴眼外肌麻痹、共濟失調和肢體無力。上述分型的支持特征均為周圍神經病的電生理證據，其中咽頸臂型支持特征還包括檢測到抗GT1a或抗GQ1b的IgG類抗體；MFS核心特征為眼外肌麻痹、共濟失調和腱反射喪失/減低，不伴肢體無力和嗜睡；BBE核心特征為嗜睡、眼外肌麻痹和共濟失調不伴肢體無力，兩者的支持特征均為支持特征為檢測到抗GQ1b的IgG類抗體。

5 治療

目前，我國對確診GBS病例的治療方法已較為統一[25]，主要包括免疫治療和支持治療。免疫治療，主要是清除自身免疫性抗體和補體，抑制局部免疫損傷并促進疾病的恢復；支持治療主要是針對臨床癥狀給予呼吸支持、營養支持、疼痛治療、康復治療以及抗感染、預防血栓等。

5.1 免疫治療

PE于1978年由BRETTLE等[26]最早用于治療GBS病例，其作用機制是非特異性地清除患兒血液循環中致病性的抗體、淋巴因子、炎癥介質，促進免疫球蛋白的平衡，恢復淋巴細胞和吞噬細胞功能，減輕免疫反應對自身的損害作用。PE最佳使用時間是在發病4周內開始，尤其在1周內開始使用效果更佳，但少數患兒發病30 d后開始PE治療仍可獲益[27]。用量及最佳次數目前尚無定論，應用最多的是2周內給予5次PE治療[1]，用量為50 mL·kg-1，總量達到250 mL·kg-1，每日或隔天1次。2010年，《中國吉蘭-巴雷綜合征診治指南》[25]中提出：每次血漿交換量為30～50 mL·kg-1·d-1，在1～2周內進行3～5次。PE的禁忌證主要包括感染、心律失常、心功能不全、血液系統疾病、血壓不穩定及嚴重的電解質紊亂、嚴重肝腎功能衰竭等；并發癥為中心導管導致氣胸、靜脈穿刺導致的出血、敗血癥、寒戰及瘙癢等過敏反應及頭昏、頭痛、低血壓、心律失常等心血管系統反應，低血鈣等電解質紊亂和凝血異常等。故PE時，需監測血壓、脈搏、出入液體量以及凝血參數。近年來，有學者[28]用白蛋白替代血漿用于PE的研究，但確切療效有待于臨床隨機對照研究進一步證實。成人GBS選擇PE治療較多，而對兒童GBS采用PE治療不易操作實施，臨床應用經驗不多，部分可出現低體溫、低血壓、惡心嘔吐、感染、出血及鈣離子丟失所致口周麻木等不良反應，臨床應用較少，對兒童GBS采用PE治療需要更多的臨床實踐。近年來，免疫吸附療法(IA)逐漸應用于血液透析療法中，該技術主要是通過體外循環，通過抗原-抗體免疫反應，利用吸附材料除去血漿中與免疫有關的致病因子，不同分子段的致病因子選擇不同的吸附罐，與PE相比，清除效果更好，也更安全，不需要補充血漿，但費用更昂貴，目前還沒有IA應用于GBS的報道。

IVIG最早于1989年用于GBS治療。由于IVIG療效確切，較PE安全、簡單易行，已逐漸取代PE成為首選治療，且在兒童GBS應用更廣。推薦劑量：0.4 g·kg-1·d-1，連續靜脈滴注5 d，在起病2周內應用效果比較明顯[29]，其機制主要是抑制巨噬細胞介導的脫髓鞘作用。對于重癥GBS患兒，經IVIG治療后，若病情仍無改善，甚至惡化進展，可以繼續行第2療程治療，甚至第3療程的治療[28]；但是，對于尚可行動的GBS患兒以及神經系統癥狀體征出現已超過2周的GBS患兒，應用IVIG靜脈滴注療法也存在著一定的爭議。癥狀輕微者或MFS患兒是否適宜接受IVIG還不清楚[5]。IVIG副作用較少且輕微，可有頭痛、發熱、寒戰、惡心、輕度低血壓或高血壓、肝腎功能異常及輕度關節痛等[30]。通常減慢滴速或暫停輸注癥狀即可消失。約10%的患兒在IVIG治療后罹患化學性腦膜炎[3]。

糖皮質激素最早于1952年開始用于GBS的治療，其確切療效一直未被證實。近年來，國外采用隨機對照臨床試驗，證明糖皮質激素療效未見優于一般治療[28]，且可能有較多的并發癥，現已不主張應用。2015年，WANG等[31]利用軸索型GBS模型研究發現，糖皮質激素通過抑制巨噬細胞向周圍神經中的遷移，影響后者對損傷軸索的清除，從而延遲損傷后的軸索再生，這可能是糖皮質激素治療GBS無效的原因。

近年來，有研究[32]表明，萘莫司他、依庫麗單抗等補體抑制劑在其他免疫性疾病治療有效，在MFS的動物模型中也已被證明是有效的，但尚未應用于臨床治療GBS，其療效尚需進一步評估。WANG等[33]研究發現，樹突狀細胞(DCs)參與了GBS的發病，以DCs為基礎的免疫治療雖然尚處于動物實驗階段，但現有的研究結果提示DCs在GBS的臨床治療中具有廣闊的應用前景。ZHANG等[34]研究認為，促紅細胞生成素可加快神經再生,但尚未做過臨床控制實驗。GAO等[35]研究發現，葉酸參與了GBS的發病，補充葉酸有助于GBS患兒的恢復。也有學者[36]應用環磷酰胺、甲氨蝶呤治療重癥GBS，取得一定的療效，但易發生骨髓抑制和肝功能損害等副作用，故未能推廣應用。

5.2 一般治療

對合并胃腸道空腸彎曲菌(CJ)感染者,可用大環內酯類抗生素治療；合并呼吸肌麻痹，如果潮氣量<10 mL·kg-1，應及時給予吸氧、插管或氣管切開，呼吸機輔助呼吸，加強氣道護理，預防肺部感染；合并有吞咽困難和飲水嗆咳,需給予鼻飼營養；合并有消化道出血或胃腸麻痹者,則給予靜脈營養支持；合并有自主神經功能障礙,如高血壓、體位性低血壓、心律失常等,重癥患者給予連續心電監護，其竇性心動過速常見,嚴重心臟阻滯及竇性停搏少見，發生時可立即植入臨時性心內起搏器。

對合并有明顯疼痛的GBS患兒采用卡馬西平和加巴噴丁治療被認為有效，可顯著減輕疼痛；對于嚴重、劇烈疼痛，其他止痛方法效果不佳時可給予阿片類藥物如嗎啡；合并嚴重失眠者可用鎮靜類藥物；合并焦慮、抑郁的患兒可選用三環類抗抑郁藥物[37]。

GBS的康復治療，強調多學科的綜合治療的原則[17]。多學科康復是以患兒為中心、以功能為導向、具有時間依賴性的，并轉變為生物-心理-社會模式的治療方式，最終使患兒獲得最大的功能活動和參與能力。有研究[38]發現，理療及運動療法、作業療法能有效緩解運動障礙,彈力襪的使用以及生物反饋治療和直立床的使用可以早期預防自主神經功能障礙，早期心理干預可以幫助伴有焦慮、抑郁的患兒康復。

6 小結與展望

GBS是小兒神經科常見的急危重癥疾病，嚴重威脅患兒的生命健康，及時正確的識別和積極有效的治療對于患兒的預后至關重要。隨著近年來國內外相關研究的不斷進展,越來越多的臨床特點、生物標志物及肌電圖表現被證實是與GBS預后相關；但是，由于各種各樣的限制,大部分的預測指標都距離指導臨床工作存在距離，還需要進一步的深入研究。GBS的發病機制以及治療方法的研究都取得了一些進展，PE和丙種球蛋白沖擊仍為一線的治療方法，但仍有5%的致殘率，1%～2%的死亡率，如何進一步降低致殘率和死亡率，仍是目前小兒神經科醫生關注的熱點。目前，研究的關鍵是根據不同的發病機制、GBS的分型和病情的嚴重程度采取個體化的治療方案，以期取得更好的轉歸，減少病死率和致殘率，幫助更多的GBS患兒恢復健康。