心型脂肪酸結(jié)合蛋白對急性心肌梗死早期診斷價值的研究進(jìn)展

殷淑君，蔣知新

脂肪酸結(jié)合蛋白主要存在于胞質(zhì)，屬轉(zhuǎn)運蛋白家族，可幫助轉(zhuǎn)運脂肪酸通過胞膜。脂肪酸結(jié)合蛋白具有組織特異性，根據(jù)其特異存在的組織可分為肝型、腸型、腦型和心型［1］，不同類型脂肪酸結(jié)合蛋白已被廣泛應(yīng)用于臨床，如輔助判斷肝臟排斥反應(yīng)，評估腎臟功能，預(yù)測劇烈體力活動者肌肉損傷，輔助診斷炎癥、缺血性腸道疾病、創(chuàng)傷性腦組織損傷等［2-3］。心肌組織受損時心型脂肪酸結(jié)合蛋白（heart-type fatty acid binding protein，H-FABP）被迅速釋放到胞外，通過膠體金法、免疫比濁法等檢測血液H-FABP 水平已被推薦用于急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的早期診斷。本文主要綜述了H-FABP 及其與臨床常用AMI 標(biāo)志物聯(lián)合對AMI 的早期診斷價值，以探討其作為早期AMI標(biāo)志物的潛力。

1 H-FABP 的生物學(xué)特性

心肌細(xì)胞幾乎不能合成脂肪酸，但其所消耗能量的50%～80%由脂肪酸氧化供給［2］，H-FABP 作為重要的能源脂肪酸載體蛋白而參與了心肌細(xì)胞內(nèi)脂肪酸的運輸及調(diào)節(jié)。H-FABP 主要通過與心肌細(xì)胞內(nèi)長鏈脂肪酸結(jié)合而將長鏈脂肪酸運輸至線粒體，繼而長鏈脂肪酸在線粒體內(nèi)被氧化并釋放能量、生成三磷腺苷（ATP）以供給能量。研究表明，H-FABP較特異地存在于胞質(zhì)，正常人血漿、尿液中不含或僅含極微量H-FABP，缺血缺氧引起心肌組織損傷時H-FABP 被快速釋放入血液及尿液，因此其在AMI 的早期診斷方面具有重要的應(yīng)用價值［4］。

2 H-FABP 與常見AMI 標(biāo)志物的對比

目前，急性冠脈綜合征是全球范圍內(nèi)常見心血管疾病之一，其中AMI 是最為常見的急性冠脈綜合征類型，而AMI 及其并發(fā)癥會對患者生命安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅。AMI 的診斷主要依據(jù)心電圖、冠狀動脈造影等，而AMI 標(biāo)志物檢測對于其早期診斷、病情監(jiān)測具有重要臨床意義。近年來，隨著社會經(jīng)濟快速發(fā)展、人們生活工作壓力增大及生活習(xí)慣改變等，我國冠心病發(fā)病率不斷升高［5］，其中AMI 是較常見的冠心病類型。研究表明，AMI 患者冠狀動脈急性閉塞至心肌透壁性壞死時間約為6 h［6］，由于在該時間窗內(nèi)開通閉塞的冠狀動脈可有效縮小AMI 患者心肌梗死面積、改善AMI 患者心功能、降低AMI 患者病死率，因此早期診斷AMI 并及時采取相應(yīng)搶救措施對于改善AMI 患者預(yù)后具有關(guān)鍵作用。

研究表明，心肌細(xì)胞損傷時H-FABP 被快速釋放入血，AMI 患者發(fā)病后1 h 左右即可檢測到血漿H-FABP 水平升高，3 h 左右其血漿水平明顯超過參考范圍［7-8］，因此H-FABP 作為AMI 標(biāo)志物對于AMI 的早期診斷具有明顯優(yōu)勢。目前，臨床上常用的AMI 標(biāo)志物主要包括心肌肌鈣蛋白（cTn）、超敏心肌肌鈣蛋白（hs-cTn）、肌酸激酶（CK）、肌紅蛋白（Mb）等，不同AMI 標(biāo)志物在AMI 的早期診斷方面各具特點，對比分析H-FABP 與上述常見AMI 標(biāo)志物在AMI 早期診斷方面的應(yīng)用價值如下。

2.1 cTn cTn 可輔助判斷急性胸痛患者是否發(fā)生AMI 并進(jìn)行危險分層［9］，在現(xiàn)代心臟病學(xué)臨床實踐中已得到廣大臨床醫(yī)生重視。cTn 是目前用于診斷AMI 的特異性最高的標(biāo)志物，其于2000 年被納入AMI 診斷標(biāo)準(zhǔn)并成為診斷AMI 的重要條件［10-11］。cTn 由三種不同基因的亞基組成，分別為心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、心肌肌鈣蛋白T（cTnT）、心肌肌鈣蛋白C（cTnC），其中cTnI、cTnT 主要存在于心肌組織，二者在心肌細(xì)胞受損后10～12 h 明顯升高，10～24 h 達(dá)到峰值且峰值較高的AMI 患者cTnI、cTnT 升高時間可持續(xù)2～3 周，因此cTnI、cTnT 診斷AMI 具有特異度高、診斷時間窗長等優(yōu)勢。VUPPUTURI 等［12］研究結(jié)果顯示，入院時cTnI 診斷急性胸痛患者AMI 的靈敏度為62.0%，其中cTnI 診斷急性胸痛發(fā)作0～6 h 內(nèi)入院者AMI 的靈敏度僅為46.1%，診斷急性胸痛發(fā)作6 h 后入院者AMI 的靈敏度為78.6%，因此cTnI 診斷早期（發(fā)病0～6 h）AMI 的靈敏度較低且其診斷急性胸痛發(fā)作后6 h 入院者AMI 存在21.4%的假陰性率。MCCANN 等［13］研究結(jié)果顯示，cTnT 診斷急性胸痛患者AMI 的靈敏度為75%，但診斷急性胸痛發(fā)作＜4 h 患者AMI 的靈敏度僅為55%。因此，cTn早期診斷急性胸痛患者AMI 存在一定不足。

與cTn 相比，血漿H-FABP 水平在心肌損傷后2～3 h 明顯升高并可被檢測到，有明顯的時間優(yōu)勢。VUPPUTURI 等［12］通過對H-FABP 陽性而cTnI 陰性的急性胸痛患者進(jìn)一步行冠狀動脈造影檢查發(fā)現(xiàn)，71.4%的患者冠狀動脈造影結(jié)果出現(xiàn)明顯的心肌損傷，證實心肌缺血可導(dǎo)致H-FABP 升高且H-FABP診斷急性胸痛患者早期AMI 的靈敏度高于cTnI，H-FABP 對AMI 具有重要的早期診斷價值，非常適用于影像學(xué)檢查結(jié)果無明顯異常、臨床癥狀不很典型的AMI 患者的早期篩查。

2.2 hs-cTn 隨著對AMI 標(biāo)志物的深入研究發(fā)現(xiàn)，hs-cTn 診斷AMI 的靈敏度和特異度均較高，并已在臨床上得到廣泛應(yīng)用［14］。研究表明，相對于cTn，hs-cTn 的檢測下限更低，甚至可將AMI 的診斷時間提前至發(fā)病后1～3 h，這極大地縮短了AMI 診斷時間，是良好的AMI 早期診斷標(biāo)志物［15］。2012 年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）、美國心臟病學(xué)會（ACC）、美國心臟協(xié)會（AHA）及世界心臟聯(lián)盟（WHF）充分肯定了hs-cTn對AMI 的早期診斷價值，尤其是其對于非ST 段抬高型心肌梗死、微小心肌梗死的診斷價值；中華醫(yī)學(xué)會也強烈推薦hscTn 作為早期監(jiān)測心肌損傷的標(biāo)志物，但由于過高的靈敏度意味著較低的特異度，因此僅依據(jù)hs-cTn 診斷AMI 的假陽性率較高，僅依據(jù)hs-cTn 升高而不結(jié)合心肌缺血或心肌損傷證據(jù)易造成誤診［8，16］。

H-FABP 與hs-cTn 一樣，具有心肌損傷后釋放入血時間較早等優(yōu)勢，但由于hs-cTn 診斷AMI 的特異度較低，因此依據(jù)hs-cTn 診斷AMI 時須結(jié)合患者臨床癥狀、冠狀動脈造影等影像學(xué)檢查結(jié)果及其他AMI 標(biāo)志物而進(jìn)行綜合考慮。侯娟娟等［17］研究結(jié)果顯示，H-FABP早期診斷AMI的靈敏度、特異度、Youden 指數(shù)分別為97.34%、100.00%、0.97，而hs-cTn 早期診斷AMI 的靈敏度、特異度、Youden 指數(shù)分別為89.98%、94.34%、0.84，證實H-FABP 早期診斷AMI 的靈敏度、特異度均較高，且與hs-cTn 相比，H-FABP 對AMI 的早期診斷價值較高［18-19］。

2.3 CK CK 是由B、M 兩種亞基組成的二聚體，因此其有肌型肌酸激酶同工酶（CK-MM）、肌酸激酶同工酶（CKMB）、腦型肌酸激酶同工酶（CK-BB）3 種同工酶，其中由于CK-MB 主要存在于心肌組織、診斷心肌損傷的靈敏度及特異度均較高而被廣泛應(yīng)用于臨床，是反映心肌損傷的重要心肌酶。研究表明，心肌損傷后4～8 h 血液CK-MB 水平升高并于2～3 d 內(nèi)恢復(fù)正常［20］，結(jié)合患者臨床癥狀比較適用于AMI的早期診斷；雖然CK-MB 診斷心肌損傷的特異度高于CK，但骨骼肌損傷患者也可檢測到血液CK-MB 水平升高，因此目前臨床上已不再單獨依據(jù)CK-MB 而診斷AMI。蔡仁平等［21］研究表明，非心臟病患者CK-MB 假陽性率為32%，提示CK-MB 診斷心肌損傷的特異度不高、CK-MB 升高不一定有心肌損傷，其原因可能與血液CK-MB 水平在骨骼肌損傷時同樣會出現(xiàn)升高有關(guān)。

H-FABP 主要存在于心肌細(xì)胞中，骨骼肌中H-FABP 含量極少，因此組織特異性更強。PYATI 等［22］研究結(jié)果顯示，發(fā)病0～3 h、發(fā)病3～6 h 檢測CK-MB 診斷AMI 的靈敏度分別為23.5%、60.9%，而發(fā)病0～3 h、發(fā)病3～6 h 檢測H-FABP 診斷AMI 的靈敏度分別為94.1%、91.3%，證實H-FABP 診斷超早期（0～3 h）及早期（3～6 h）AMI 的靈敏度均高于CK-MB。

2.4 Mb Mb 分子質(zhì)量較小，心肌細(xì)胞受損后可被迅速釋放入血，AMI 患者發(fā)病后2～3 h 即可檢測到血液Mb 水平升高，且?guī)缀跛械腁MI 患者發(fā)病3 h 內(nèi)血液Mb 水平均升高；雖然Mb 在心肌損傷后出現(xiàn)升高時間很早且其診斷心肌損傷的靈敏度較高，但由于Mb 還大量存在于骨骼肌且骨骼肌Mb 含量明顯高于心肌，因此多種原因引起的肌肉損傷均會導(dǎo)致血液Mb 水平升高，因此Mb 與CK-MB 均存在診斷心肌損傷特異度不高的缺陷［23］。H-FABP 與Mb 具有相似的分子質(zhì)量、胞內(nèi)到胞外釋放過程及經(jīng)由腎臟排泄的清除動力學(xué)等，但由于H-FABP 組織特異性更強且檢測下限更低，因此與Mb 相比，H-FABP 對早期AMI 的診斷價值較高［2］。

總之，與cTn、hs-cTn、CK-MB、Mb 相比，H-FABP 是一種更有效的AMI 標(biāo)志物［24］，在AMI 的早期診斷方面具有較高的應(yīng)用價值，對于疑似AMI 但cTn 在參考范圍的患者，檢測H-FABP 有利于降低AMI 漏診率［25］；此外，由于AMI患者發(fā)病后12～24 h 血漿H-FABP 水平即可恢復(fù)正常，因此監(jiān)測血漿H-FABP 水平還有助于預(yù)測AMI 再發(fā)［26］。

3 聯(lián)合H-FABP 與常見AMI 標(biāo)志物的應(yīng)用價值

AMI 是一種致命性疾病，患者因胸痛、呼吸急促等癥狀而就診時，醫(yī)生需盡早識別出AMI 并及時采取干預(yù)措施，因此提高AMI 的早期診斷準(zhǔn)確率具有重要臨床意義［2］；此外，由于AMI 患者胸痛癥狀易與胃食管反流病、膽結(jié)石等引起的胸痛癥狀混淆，因此及時鑒別胸痛等疑似AMI 癥狀、提高AMI 早期診斷準(zhǔn)確率還有利于節(jié)省寶貴的醫(yī)療資源，具有重要現(xiàn)實意義［27］。

研究表明，部分存在心肌缺血、心肌損傷的AMI 患者僅表現(xiàn)為胸口不適且無其他明顯臨床癥狀、無明顯心電圖異常改變，約30%的AMI 患者入院時無明顯心電圖異常改變并多見于不穩(wěn)定型心絞痛、無異常Q 波型心肌梗死患者等，而既往有心肌梗死、心律失常、地高辛反應(yīng)等病史的AMI 患者心電圖表現(xiàn)多不典型且常無明顯ST 段壓低［2］。由于臨床要求僅對明確存在心肌缺血證據(jù)或心電圖ST 段壓低的AMI 患者進(jìn)行溶栓再灌注治療及介入治療等，因此無明顯心肌缺血、心肌損傷證據(jù)或心電圖典型ST 段改變的AMI 患者易被漏診而延誤治療，極有可能引發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥甚至死亡，而鑒于目前尚沒有一項指標(biāo)可以單獨診斷或排除AMI，因此臨床常采用多項AMI 標(biāo)志物聯(lián)合檢測以提高AMI 早期診斷準(zhǔn)確率［28］。

雖然已有多項研究證實H-FABP 對AMI 的早期診斷價值高于其他臨床常用AMI 標(biāo)志物且靈敏度較高，但由于經(jīng)冠狀動脈造影證實無心肌梗死而僅存在嚴(yán)重冠狀動脈狹窄或心功能不全、心肌微小損傷患者也可出現(xiàn)血漿H-FABP 水平異常升高，因此單用H-FABP 早期診斷AMI 的特異度并不高，同時H-FABP 診斷時間窗較短，雖可用于判斷再發(fā)AMI，但其對遲發(fā)型AMI 的診斷效能不足；此外，由于H-FABP 主要經(jīng)腎臟排泄、清除，因此腎功能不全患者血清H-FABP 水平升高，此類患者僅憑H-FABP 診斷AMI 易造成假陽性結(jié)果。研究表明，H-FABP 與cTnI 或hs-cTn 等其他臨床常用AMI 標(biāo)志物聯(lián)用可互相彌補缺陷，提高AMI 早期診斷靈敏度及特異度，有利于降低AMI 漏診率及誤診率［3］；VUPPUTURI 等［12］研究認(rèn)為，作為早期標(biāo)志物的H-FABP 聯(lián)合作為晚期標(biāo)志物的cTnI 能完整地覆蓋AMI 診斷時間窗，是臨床診斷AMI 的理想組合；郭月影等［29］研究結(jié)果顯示，H-FABP、cTnT、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）聯(lián)合診斷早期AMI 的陽性預(yù)測值為100%，這對于快速確診AMI、提高臨床對AMI 的診斷準(zhǔn)確率、及時救治AMI 患者具有重要意義。

總之，單用H-FABP 診斷早期AMI 的靈敏度高于cTn、hs-cTn、CK-MB 及Mb，而H-FABP 聯(lián)合臨床常用AMI 標(biāo)志物有助于提高早期AMI 診斷準(zhǔn)確率，其中H-FABP 聯(lián)合cTnI對早期AMI 的診斷效能最佳。

4 小結(jié)與展望

AMI 發(fā)病率、致死率均較高，但由于部分患者臨床表現(xiàn)不典型而導(dǎo)致AMI 的早期診斷困難程度增加［30］，積極尋找敏感、特異且易于檢測的生物學(xué)標(biāo)志物有助于臨床早期、準(zhǔn)確診斷AMI，繼而改善AMI 患者預(yù)后。目前，通過膠體金快速免疫層析實驗可在15 min 內(nèi)對血清H-FABP 水平變化做出定性判斷，通過熒光免疫層析實驗、免疫比濁實驗等甚至可在15 min 內(nèi)對血清H-FABP 水平做出定量判斷［3，31］，自身的強組織特異性、診斷時間窗方面的優(yōu)越性及檢測方法的成熟使得H-FABP 成為非常有潛質(zhì)的AMI 早期篩查及診斷指標(biāo)之一［32］。

目前，H-FABP 在除AMI 之外的其他心腦血管疾病中的應(yīng)用逐漸得到重視，其在相關(guān)疾病診斷及病情監(jiān)測方面的作用日益凸顯，相信隨著研究資料的不斷積累及檢測方法的日益成熟，H-FABP 的應(yīng)用前景將更加廣闊，但H-FABP 檢測方法、檢測試劑及分析系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)化等一系列問題仍需進(jìn)一步研究、解決，而H-FABP 的參考范圍及其診斷早期AMI 的最佳臨界值等仍需大量臨床試驗進(jìn)行驗證，以為H-FABP 作為一種新型標(biāo)志物而在臨床上廣泛應(yīng)用提供參考依據(jù)。