Klotho蛋白在慢性腎臟病中的作用研究進(jìn)展

梁 棟，楊洪濤

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津300001）

慢性腎臟病（Chronic kidney disease，CKD）具有發(fā)病率高、知曉率低、預(yù)后不佳等特點(diǎn)，是嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一［1］。近年來隨著CKD患病率逐年上升，全球一般人群患病率已接近14.5%，我國流調(diào)顯示，18歲以上人群 CKD 患病率近 11%［2-3］。Klotho是一種抗衰老基因［4］，于1997年被韓國科學(xué)家Kuro M等［5］發(fā)現(xiàn)。Klotho在多個(gè)器官均有表達(dá)，而在腎組織中，其主要高表達(dá)于腎小管上皮細(xì)胞［6］。Klotho在慢性腎臟病初期即有所下降，可敏感地反映CKD的各個(gè)階段進(jìn)展情況［7］。其分泌型蛋白可作為一種激素樣物質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)發(fā)揮特定作用［4］。

1 Klotho蛋白與骨代謝

FGF-23，來源于骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞，其通過對(duì)維生素D代謝、對(duì)磷的重吸收、抑制PTH的分泌的影響繼而調(diào)節(jié)慢性腎臟病中調(diào)節(jié)骨與礦物質(zhì)的代謝［8-10］。

在生理狀態(tài)下，Klotho蛋白包括膜型 α-Klotho蛋白和分泌型α-Klotho蛋白。其作為FGF23的共同受體，通過維生素D的生物合成和抑制磷的重吸收，調(diào)節(jié)鈣磷代謝［11］。膜型α-Klotho蛋白在鈣磷代謝中的作用：膜型α-Klotho蛋白作為FGF-23與FGFR結(jié)合的輔助因子發(fā)揮作用，可以增強(qiáng) FGF-23與其FGFR的親和力［12］。FGF-23在分泌型α-Klotho蛋白對(duì)尿磷調(diào)節(jié)過程中可能起腎臟內(nèi)部的旁分泌因子作用［13］。α-Klotho的減少可以導(dǎo)致FGF-23抵抗和高磷血癥，血磷水平的升高為血管鈣化的危險(xiǎn)因素［14］。相關(guān)研究間接證實(shí)，兩者關(guān)系密切，尤其在CKD患者難治性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的預(yù)測因子上［12］。

2 Klotho蛋白與炎癥因子

炎癥在CKD的發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用。相關(guān)研究證實(shí)，CKD患者血清中炎癥因子水平明顯升高［15］。心血管并發(fā)癥為終末期腎病的主要死因，而炎癥因子可以導(dǎo)致心血管事件高發(fā)。因此，抑制炎癥對(duì)改善CKD患者的臨床預(yù)后非常關(guān)鍵［16］。炎癥可以增加核因子-κB（Nuclear factor κB，NF-κB）的表達(dá)和內(nèi)皮素-1的釋放，減少一氧化氮合酶的生成，導(dǎo)致嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化［17］。而Klotho可抑制NF-κB活化，進(jìn)而使腫瘤壞死因子（TNF-α）的表達(dá)減少，延緩臟器纖維化［18］。

3 Klotho蛋白與血管內(nèi)皮功能

血管內(nèi)皮功能紊亂主要是指內(nèi)皮細(xì)胞的舒張功能減弱、收縮功能增強(qiáng)，與氧化應(yīng)激水平增高導(dǎo)致的一氧化氮生成減少密切相關(guān)，是CKD患者的常見并發(fā)癥。有研究顯示，Klotho小鼠隨著氧化應(yīng)激水平升高，進(jìn)而血管內(nèi)皮受損，Klotho蛋白可通過抑制p53/p21的表達(dá)，緩解過氧化氫所誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞衰老，減少內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，減少心血管事件的發(fā)生［19］。Klotho蛋白亦可誘導(dǎo)臟器增加對(duì)氧化應(yīng)激的抵抗能力［20］。

4 結(jié)語

Klotho基因是一種多功能基因，可編碼膜型和可溶性兩種蛋白，發(fā)揮眾多生理及病理生理作用［21］。Klotho蛋白可調(diào)節(jié)磷、鈣的代謝，并參與活性維生素D3的生成。Klotho蛋白缺乏是腎臟損傷的敏感指標(biāo)，在CKD并發(fā)心血管疾病中起關(guān)鍵作用。對(duì)Klotho蛋白作用的深入研究將進(jìn)一步明確CKD及并發(fā)癥的診斷和治療。可以預(yù)見，其在改善腎功能、減緩慢性腎臟病進(jìn)展、預(yù)防及糾正相關(guān)并發(fā)癥中會(huì)發(fā)揮重要作用。