免疫紊亂在膿毒癥中的作用及針刺抗膿毒癥的研究進展

周伊人,王珂,雍玥,裴麗娟,宋建鋼,周嘉

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免疫紊亂在膿毒癥中的作用及針刺抗膿毒癥的研究進展

周伊人1,2,王珂1,雍玥3,裴麗娟1,2,宋建鋼3,周嘉1

(1.上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院,上海 200437;2.上海中醫藥大學,上海 201203;3.上海中醫藥大學附屬曙光醫院,上海 201203)

近年來研究表明,機體的免疫功能紊亂是膿毒癥的重要病理生理機制,包括了過度炎癥反應和免疫抑制兩個方面。因此根據膿毒癥病程過程中不同時期機體內的免疫紊亂狀態和特征實施精準控制是治療的關鍵。目前臨床研究提示針刺對免疫功能具有良好的雙向調節作用,參與治療可有效抑制膿毒癥患者的過度炎癥反應、改善免疫抑制狀態,取得較好療效。目前基礎研究主要從抑制炎癥反應的角度探討較為深入,從針刺出發創新性地發現了多巴胺抗炎通路。但在針刺治療改善膿毒癥免疫抑制方面還相當薄弱,尚待研究。該文從膿毒癥的免疫功能紊亂的病理生理機制和針刺治療的研究進展進行綜述,為進一步開展針刺治療膿毒癥的臨床和基礎研究提供參考。

膿毒癥;炎癥反應;免疫抑制;針灸療法;綜述

膿毒癥是由感染引起的宿主系統性炎癥反應,是一種嚴重的病理狀態。目前,膿毒癥和膿毒性休克以及隨后的多器官功能衰竭是成人重癥監護病房死亡的主要原因。雖然膿毒癥治療的手術和藥物治療的方法不斷改進,但流行病學研究顯示,過去20年來膿毒癥的發病率仍不斷增加[1],因此膿毒癥一直是醫學領域研究的熱點和難點。越來越多的證據表明,膿毒癥的病理生理機制包括了過度炎性反應和免疫抑制共存的免疫功能紊亂,精準地調控膿毒癥時機體過度炎性反應與免疫抑制是治療膿毒癥的關鍵[2]。針刺能有效調控免疫功能紊亂,對免疫功能具有良好的雙向調節作用,在膿毒癥治療中發揮積極作用。特別是近年來針刺治療膿毒癥的機制研究獲得較好的突破[3-4],促進了對膿毒癥病理生理的認識。本文將從膿毒癥的病理生理機制以及針刺治療對膿毒癥效應機制研究進展作一綜述。

1 免疫紊亂在膿毒癥中的作用

近年來隨著研究的不斷深入人們逐漸認識到膿毒癥患者的免疫功能紊亂導致的機體內穩態失衡是膿毒癥的關鍵,包含了過度炎性反應和免疫功能抑制兩個方面[5]。過度的炎癥反應和免疫抑制的轉歸方向及其嚴重程度與個體差異密切相關,因此在臨床治療中及早明確患者體內免疫反應的方向至關重要[6]。

1.1 過度的炎癥反應

膿毒癥的早期死亡,主要是由于過度的炎癥反應所導致,包括了補體系統、血管內皮以及凝血系統的激活,它們與全身過度炎癥反應的發生息息相關[7]。補體系統激活是機體受到感染后必經的一個過程,但是當補體的激活不受控制時,將會導致組織損傷和器官衰竭。補體系統激活可引起包括C5a在內的小的活化片段被釋放,而抗C5a可以減弱膿毒癥模型血清中嗜中性粒細胞的趨化效應從而抑制過度的炎癥反應[8]。C5a受體1(C5a R1)基因敲除或者藥理性阻斷均可以使得機體更快地清除病原體并改善腦膜炎球菌膿毒癥小鼠的生存率[9]。內皮屏障的不完整是膿毒癥發病機制中的一個重要現象。目前1磷酸鞘氨醇(S1P)是被研究得最多的一種與血管內皮屏障功能有關的介質,膿毒癥時S1P的水平顯著下降[10]。載脂蛋白M(apo M)作為載脂蛋白M-1-磷酸鞘氨醇軸(apoM-S1P axis)中重要的一部分,負責載運S1P在血漿中運輸至特定區域發揮效應。apo M基因敲除的膿毒癥小鼠其炎癥反應程度遠遠高于野生型小鼠[11]。另外,凝血系統和炎癥反應激活存在明顯的相互作用,形成凝血-炎癥網絡[12]。凝血系統激活后血小板活化,其表面的P-選擇素表達增加并釋放入血成為可溶性P-選擇素,可溶性P-選擇素可增強組織因子的表達,進而通過特異性蛋白酶激活受體通路(PARS)和Toll養受體4信號通路促進促炎細胞因子和趨化因子的進一步釋放,因此可溶性P-選擇素已被作為一種診斷全身炎癥的精準標志物[13-14]。蛋白C是凝血級聯反應中一個重要抑制蛋白,實驗證實活化蛋白C可以顯著降低膿毒癥大鼠白細胞黏附,改善大鼠預后[15]。

1.2 免疫抑制

膿毒癥后期機體往往處于免疫抑制狀態,以淋巴細胞耗竭和凋亡為特征[16]。膿毒癥時,由于早期的過度炎癥反應,T細胞、B細胞和DC細胞均損耗嚴重,機體免疫系統處于癱瘓狀態。淋巴細胞凋亡抑制相關的藥物或基因療法在膿毒癥動物模型中取得了顯著效果[17-19]。

1.2.1 T淋巴細胞

與死于非感染性疾病的患者相比,膿毒癥患者體內來源于T淋巴細胞的干擾素g和腫瘤壞死因子的數量明顯下降[20]。程序性死亡受體1(PD1)是一種重要的免疫抑制分子,死于膿毒癥的患者體內CD4﹢T細胞表面的PD1水平上升,巨噬細胞和內皮細胞表達的PD1配體(PDL1)數量上升[21]。PD1與PDL1結合可顯著抑制T細胞的活化與增值、誘導T細胞的凋亡,損害T細胞的功能,導致機體免疫功能癱瘓。當阻斷PD1/PDL1則可以顯著抑制T細胞的耗竭,增加宿主對于感染的抵抗,同時增加病原體的清除能力以及改善生存率[22]。同時,機體發生膿毒癥時,體內的調節性T細胞(Treg)數量上調,而消除Treg可增加T細胞和NK細胞的反應性,提高膿毒癥小鼠的生存率[23]。

1.2.2 B淋巴細胞

一項前瞻性隊列研究顯示,膿毒癥患者血中B細胞的耗竭對于膿毒癥中免疫抑制的發生發展有著促進作用[24]。B/T細胞弱化因子(BTLA)是一種抑制性受體,主要作用是抑制B/T淋巴細胞活化。實驗證實血漿中可溶性BTLA濃度的高低與膿毒癥的嚴重程度相關[25]。表達CD5的B-1細胞(B-1a細胞)具有固有免疫活性,將B-1a細胞過繼轉移至膿毒癥小鼠體內可顯著改善膿毒癥小鼠的生存率,而B-1a缺陷的小鼠更容易在膿毒癥模型中死亡[26]。

1.2.3 樹突狀細胞

樹突狀細胞(DC)是重要的抗原提呈細胞,通過調節固有免疫和適應性免疫在膿毒癥中起重要作用。膿毒癥時DC不但數量顯著下降而且功能也受損傷[27],應用端粒酶逆轉錄酶提高DC的表達和成熟,可增加膿毒癥小鼠的生存率[28]。另外膿毒癥小鼠DC細胞表面上的免疫球蛋白樣黏附分子CD155表達增加,抑制IL-12p40和IL-12p70的產生,給予抗CD155抗體治療可有效改善血液和腹膜灌洗液中的細菌負荷,從而提高膿毒癥模型小鼠的存活率[29]。

1.2.4 巨噬細胞

巨噬細胞在膿毒癥過度炎癥期發揮非特異免疫監視和防御作用[30-31]。生物鐘調控基因芳香烴受體核轉運蛋白(Bmal1)是巨噬細胞活化的關鍵調控蛋白,同時也是膿毒癥免疫抑制和多器官功能損害發生的關鍵因素之一。研究表明特異性的敲除骨髓細胞中的Bmal1,可激活STAT1信號通路從而促進活化的巨噬細胞和單核細胞中PDL1的表達,最終導致T細胞的凋亡、耗竭和免疫抑制[32]。

2 針刺治療膿毒癥的效應與機制研究

2.1 針刺治療膿毒癥的臨床效應研究

作為中醫學中常用的一種治療手段,針刺具有安全可靠、不良反應少等優點,臨床上對膿毒癥的治療具有積極作用[33-35]。臨床研究證實,針刺對免疫功能具有雙向良性調整作用,針刺正是通過抑制炎癥反應與提高機體免疫效應發揮治療膿毒癥的作用。例如,加用針刺治療可顯著降低膿毒癥患者血清中C-反應蛋白、降鈣素原的水平以及白細胞計數和中性粒細胞計數,加速IL-6的下降,具有明顯的抗炎作用[36-37]。采用針刺聯合口服活菌散的方法進行治療,可以有效提高膿毒癥患者免疫球蛋白IgA、IgG及IgM的水平,降低血清炎性因子IL-6、IL-8、TNF-a及血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平[38]。同樣,有研究發現電針聯合大承氣湯加味灌腸聯合常規西醫治療能提高臨床療效,抑制血清炎性因子IL-35、IL-1b、降鈣素原水平,提高血小板計數、抑制凝血酶時間、凝血酶原時間和活化部分凝血活酶時間,減低血清D-乳酸、內毒素及二胺氧化酶水平,提示這一方法可以抑制膿毒癥患者的炎癥損傷,減輕凝血功能紊亂狀態,改善腸屏障功能[39]。另一方面還能提高膿毒癥患者外周血中CD3﹢、CD4﹢、CD8﹢T淋巴細胞的含量及CD4﹢/CD8﹢的比值,增強患者的免疫功能,明顯降低膿毒癥患者的死亡率[40]。針對肺炎所致膿毒癥患者,研究發現電針可提高患者外周血CD4﹢T淋巴細胞含量、上調CD4﹢/CD8﹢的比值,但是抑制其CD8﹢T淋巴細胞含量,同時能夠抑制膿毒癥患者血清炎性因子TNF-a、IL-1b、IL-8水平,提高血清抗炎因子IL-10水平以及血清乙酰膽堿、乙酰膽堿轉移酶水平,提示電針減輕炎性反應、改善免疫功能的作用可能與刺激迷走神經而激活膽堿能抗炎通路有關[41]。另一項研究同樣發現加用電針治療不但可以抑制血清炎性因子TNF-a和IL-6的水平,還能顯著提高CD14﹢單核細胞HLA-DR水平,提示電針治療可有效提高膿毒癥患者的免疫力[42]。另外,通過對炎癥反應的控制可能與改善膿毒癥患者的腸功能障礙密切相關。一項研究表明在西醫常規治療的基礎上加用電針可進一步抑制膿毒癥患者的白細胞計數以及血清中的C-反應蛋白和降鈣素原水平,同時有效改善腸鳴音、腹腔壓力、APACHEⅡ評分和腸功能障礙評分,提示電針可減輕膿毒癥患者的炎癥反應,從而改善其腸功能障礙[43]。

除此之外,多項研究表明針刺治療可以有效改善膿毒癥患者的胃腸道功能。例如在常規治療的基礎上單獨采用針刺或針刺聯合芒硝外敷的方法均可有效降低膿毒癥胃腸功能障礙患者的腹腔壓力,改善胃液潴留,增加腸鳴音次數、促進胃腸蠕動,顯著減少腹圍及腹內壓[44-45]。另有研究表明加用針灸可以改善老年膿毒癥患者的胃腸道臨床癥狀,加快反流/嘔吐消失時間和腸鳴音恢復時間,顯著減少胃潴留及腹腔內壓力水平,同時增加血清胃動素水平、降低胃泌素水平,提示其機制可能與調節胃腸激素水平有關[46-47]。另外有研究采用針刺聯合大承氣湯敷臍的方法發現可明顯降低腸功能血清標志物腸脂肪酸結合蛋白、瓜氨酸、D-乳酸的水平,改善膿毒癥患者的腹內壓,提示該方法對膿毒癥腸功能障礙患者腸屏障功能具有保護作用[48]。

2.2 針刺治療膿毒癥免疫機制研究

2.2.1 針刺治療過度炎癥反應的機制

研究發現電針預處理可顯著降低LPS引起的內毒素血癥大鼠的系統性炎癥反應,降低血清中促炎因子TNF-a、IL-1b和IL-6的水平,并將內毒素血癥大鼠的死亡率從80%顯著降低至20%[49]。該研究表明,周圍交感神經系統腎上腺素能系統和迷走神經膽堿能抗炎通路是電針發揮保護作用的必要條件。另一項研究表明,電針抗膿毒癥的作用還與外周多巴胺能系統密切相關[3]。電針刺激后激活迷走神經,進而促進腎上腺中芳香族L-氨基酸脫羧酶的表達,上調機體多巴胺水平通過多巴胺D1受體實現全身的抗炎作用。此研究通過針刺對膿毒癥的抗炎機制研究首次提出外周多巴胺系統的抗炎效應,并提示即使伴有腎上腺功能障礙的膿毒癥患者,選擇性多巴胺D1受體激動劑可作為控制感染和炎癥的潛在新型藥物。同樣,針刺可以對抗膿毒癥引起的多器官功能損傷,具有良好的臟器保護作用,其機制也與抑制臟器的炎癥反應密切相關。例如,電針預處理可以抑制膿毒癥大鼠海馬區域TLR-4/NF-kB信號通路和小膠質細胞的激活,緩解炎癥反應水平,改善海馬氧化應激水平和凋亡,改善膿毒癥大鼠的腦損傷[50]。電針能顯著抑制膿毒癥大鼠心肌炎癥促炎因子的水平發揮心肌保護作用,而迷走神經介導的膽堿能抗炎通路介導了該作用,當迷走神經切掉則電針效應消失[51]。電針還可以通過激活PI3K/Akt/Nrf2信號通路,上調血紅素加氧酶的表達,從而抑制促炎因子的釋放、減少中性粒細胞的聚集,來減輕內毒素休克誘發急性肺損傷時的炎癥反應,達到肺保護的作用[52]。電針能夠抑制肝臟的NLR2/RIP2信號轉導通路、激活a7煙堿型乙酰膽堿受體介導的膽堿能抗炎通路發揮肝保護效應,減輕燙傷后膿毒癥大鼠的肝損傷[53]。在腸保護方面,電針能夠通過促進生長激素釋放肽抑制膿毒癥模型大鼠腸道高遷移率族蛋白B1表達,從而發揮抗炎作用保護腸組織[54]。

2.2.2 針刺治療免疫抑制的機制

相較于針刺治療過度炎癥反應的機制研究,針刺對免疫抑制調節機制的研究相對匱乏。研究表明針刺治療可以促進盲腸結扎穿孔術致膿毒癥大鼠中性粒細胞向腹腔的遷移,顯著抑制腹腔中的細菌數量[55]。而且,電針可以顯著緩解膿毒癥大鼠胸腺細胞和脾淋巴細胞的凋亡,提示電針可能是通過提高胸腺細胞中Bcl-2含量發揮抗凋亡的作用[56-57]。進一步研究發現這一效應可能與電針促進膿毒癥大鼠血管活性腸肽的合成和釋放增多有關[58-59]。電針預處理還能增加膿毒癥大鼠腸黏膜中的分泌型IgA的濃度和CD3﹢、g/d和CD4﹢T淋巴細胞的百分比以及CD4﹢/CD8﹢的比例,發揮對腸黏膜免疫屏障的保護作用[60]。雖然針刺調節膿毒癥免疫抑制的效應機制不多,但針刺對免疫功能的調節作用已經有大量的工作證實,對免疫功能具有良性的雙向調節作用[61]。例如針刺可增加穴區局部降鈣素基因相關肽的釋放,進而影響T細胞的分化和功能,改善免疫抑制大鼠的免疫功能[62]。

3 發展與展望

綜上所述,膿毒癥的病理生理機制并不是單一的過度炎癥反應,特別是后期存在明顯的免疫抑制狀態,免疫抑制是導致膿毒癥患者多器官衰竭和死亡的主要原因[63]。因此,如何有效調控膿毒癥患者過度炎癥反應和免疫抑制的平衡,改善膿毒癥的免疫紊亂狀態至關重要。針刺對免疫具有良好的雙向調節作用,因此可以作為膿毒癥患者治療的輔助手段發揮其獨特的作用。現有的臨床報道均表明針刺能有效調節膿毒癥患者的免疫功能,改善預后,同時對胃腸功能具有良好的保護作用。但現階段臨床研究相對匱乏,需要進一步加強和開展高質量的臨床試驗提供堅實可靠的證據,促進針刺在膿毒癥中的臨床應用。

國內外對針刺治療膿毒癥的作用機制研究免疫調節方面,主要集中在抗炎機制方面,特別是通過針刺抗膿毒癥機制研究發現并證實外周多巴胺系統在抗炎中的作用成為目前針刺機制研究的標桿之一。同時也應該看到針刺效應是多靶點的效應,而外周多巴胺系統抗炎的研究方法和實驗設計可以為后續針刺治療膿毒癥免疫調節研究提供樣板和思路,同時其下游效應機制也有待進一步深入研究。另外,針刺對膿毒癥免疫抑制的調節目前的臨床研究和動物實驗都還只是集中在明確針刺具有改善膿毒癥免疫抑制效應這一現象上,缺乏深入的機制研究和探討,這一方面有待進一步深入探尋。今后應該針對膿毒癥不同病程過程中炎癥反應和免疫抑制的動態調節去研究針刺治療的特點和優勢。其次,膿毒癥往往伴有多器官的損失,也與免疫失衡密切相關,針刺改善全身免疫紊亂的機制與改善不同臟器之間是否具有相同的作用機制或內在分子機制?或是具有特異性也有待深入研究。因此,進一步全程、動態、全方位把握針刺治療膿毒癥的效應規律和機制,理解相關針刺效應分子機制在不同時期、不同臟器內的相互作用關系以及在介導針刺效應中的作用,不但能為推動針刺治療膿毒癥的臨床應用提供堅實可靠的科學證據,而且有可能發現以針刺為出發點的膿毒癥免疫精準調控的潛在新規律和新靶點。

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Research Advances in the Impact of Immune Dysfunction in Sepsis and Acupuncture Against Sepsis

-1,2,1,3,-1,2,-3,1.

1.,200437,; 2.,201203,; 3.,201203,

Recent studies have showed that bodily immune dysfunction is an important pathophysiological mechanism of sepsis, including two aspects: excessive inflammatory reactions and immune suppression. Implementing accurate control according to the state and characteristic of immune dysfunction in different stages of sepsis, therefore, is the key to treatment. Current clinical studies suggest that acupuncture has a good bidirectional regulating effect on immune function and its involvement in treatment can effectively inhibit excessive inflammatory reactions, improve immunosuppressive status and produce a good therapeutic effect in sepsis patients. Current basic studies carry out a deep exploration from inhibiting immune reactions and have innovatively found the dopamine anti-inflammatory pathway from acupuncture. However, acupuncture improving immunosuppressive status in sepsis is still quite weak and remains to be studied. This article reviews research advances in the pathophysiological mechanism of immune dysfunction in sepsis and acupuncture treatment to provide reference for further clinical and basic studies on acupuncture treatment of sepsis.

Sepsis; Inflammatory reaction; Immune suppression; Acupuncture therapy; Review

R2-03

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2019.06.0692

1005-0957(2019)06-0692-07

2019-01-20

國家自然科學基金面上項目(81573796,81471560);上海市進一步加快中醫藥事業發展三年行動計劃[ZY(2018- 2020)-CCCX-2004-04]

周伊人(1992—),女,2016級碩士生,Email:elaine.1116@hotmail.com

周嘉(1964—),男,主任醫師,碩士生導師,Email:pdzhoujia@163.com

宋建鋼(1975—),男,副主任醫師,碩士生導師,Email:songjg1993@126.com