急性肺栓塞患者預后相關生物學標志物及評

甘 瀟，郭 璐

(1.成都醫學院，四川 成都 610083；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院.呼吸與危重癥醫學科，四川 成都 610072)

急性肺栓塞(Acute pulmonary embolism，APE)是繼冠心病和腦卒中之后第三大最常見的心血管死亡原因[1]，并且是世界范圍內主要的死亡原因，是住院患者可預防的主要死因[2]。針對APE患者進行不同危險分層，對其預后和管理十分重要[3]。研究報道，美國血栓栓塞癥(VTE)的年新發病例數超過60萬，其中PE患者23.7萬；歐盟國家VTE的年新發病例數超過150萬，其中PE患者43.5萬，未經治療的PE的病死率為25%～30%[4]。近年來，國內60家大型醫院的統計學資料顯示，住院患者中PE比例從0.26‰上升至1.45‰[4]。結合國內外相關文獻報道，APE患者預后相關生物學標志物及評分體系的研究尚少，此綜述將目前APE患者預后相關研究中最常見及最新的生物學標志物進行詳細的分類闡述。

1 凝血相關指標

1.1D-二聚體(D-Dimer) D-Dimer是纖維蛋白形成和降解的生物標志物，可在全血或血漿中測定，當血栓形成時，可能會出現低水平的循環D-Dimer以及高水平的循環D-Dimer，目前D-Dimer可通過酶聯免疫(ELISA)或免疫熒光(ELAF)試驗進行檢測。目前APE中D-Dimer的主要作用機制如下：D-Dimer是體內交聯纖維蛋白的可溶性降解產物，急性血栓時體內凝血及纖溶系統同時激活導致D-Dimer升高。目前研究表明，D-Dimer是APE病死率及全因死亡率的獨立預測因子[5]，D-Dimer測值越高，APE患者相關死亡風險也越高，兩者之間呈正相關，且D-Dimer>20.1μg/ml對APE死亡率的預測意義顯著[6]，目前D-dimer在預測APE患者遠期復發性肺栓塞的不良預后中的應用價值研究尚少，其局限性還有一點：與年齡的相關性？年齡越大值越高，沒有明確的與年齡相關的界定值，有待進一步研究。

1.2凝血酶-抗凝血酶復合物(TAT) 目前臨床上診斷APE的傳統方法有D-Dimer、肺動脈造影(CTPA)等，但無癥狀的APE患者仍容易漏診和誤診，而血流滯留環境下的凝血激活(凝血血栓)是 APE的主要病理狀態。TAT是凝血酶及其代表性抑制因子抗凝血酶以1∶1結合的復合物，是凝血激活標志物[7]；TAT反映體內凝血酶生成過程，目前采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定TAT復合物[8]。目前TAT正常參考值1.2～5.4 μg/L。

1.3纖溶酶-α2抗纖溶酶復合物(PIC) PIC是纖維蛋白溶解激活的標志，是由肝臟產生的α2抗纖溶酶與血液中存在的纖溶酶以1∶1迅速結合，形成PIC，從而抑制纖溶。PIC 是忠實反映纖溶狀態的極其有用的纖溶系統分子標志物[9]；因此PIC的升高提供了血栓形成的證據[10]。PIC的半衰期約為6小時，在正常人中幾乎無法檢測到PIC，且不適用于緊急情況評估。目前PIC參考值0.8 μg/L。

1.4組織型纖溶酶原激活劑及其抑制劑-1復合物(t-PAI-C) t-PAI-C是由血管內皮細胞產生的組織型纖溶酶原激活劑將在肝臟產生釋放到血液中的纖溶酶原轉化為纖溶酶[11]，由血管內皮細胞釋放到血液的纖溶酶原激活劑與生理性抑制因子纖溶酶原激活物抑制劑-1迅速以1∶1結合形成[12]，t-PAI-C物是血管內皮細胞損害指標的分子標志物[13]。目前還沒有明確的界定值。

1.5血栓調節蛋白(TM) TM不僅與凝血酶結合發揮抗凝血酶作用，還會激活凝血抑制因子蛋白C發揮抗凝血作用，反映血管內皮損害[14]。目前TM參考值20～35 μg/L。

TAT、PIC、t-PAI-C、TM是評價伴有凝血激活的血栓癥及血栓前病理狀態的有用指標，是反映血管內凝血激活狀態的分子標志物，對于APE患者復發性肺栓塞的不良預后有良好的預測價值。

2 心功能損傷相關指標

2.1生長與分化因子15(GDF-15) GDF-15是一種應激蛋白，屬于β轉化生長因子(TGF-β)家族的一個遠支，是心血管疾病的新型生物學標志物。GDF-15主要的作用機制如下：生理情況下，GDF-15在前列腺及胎盤組織中大量表達，而在其它多數組織中微量表達(包括心肌組織中)，在出現病理或應激時(如缺血/再灌注損傷、心臟高壓力負荷、心衰、動脈粥樣硬化等)，GDF-15在心肌細胞中則大量表達。有研究表明，GDF-15是心肌缺血或壓力過載后引起的一種細胞因子，循環中GDF-15水平為APE的不良預后提供了獨立的預后信息，也是APE患者住院期間及遠期預后的新型生物學標志物[15]。雖然目前有研究顯示，GDF-15的特異性低于肌鈣蛋白、腦鈉肽前體(NT-proBNP)及心型脂肪酸結合蛋白(H-FABP)，GDF-15的升高不能認為是右心室過載或功能障礙的唯一表現，但GDF-15聯合肌鈣蛋白、NT-proBNP和右心室功能障礙的超聲心動圖檢查增強了APE患者30天后不良預后的預測能力[16]。且研究報道，血清GDF-15的截止值>2943 pg/ml，對預測APE患者30天總死亡率的敏感性為75%，特異性68.7%，陰性預測值高達91.6%，預測總死亡率高達90%[16]。

2.2腦鈉肽(BNP) NT-proBNPBNP、NT-proBNP是APE的預后(非診斷)標志物，受其它因素(如年齡、慢性肺病、腎功能不全等)影響，所以聯合其它指標(D-Dimer、GDF-15等)對APE的遠期預后評估可增加其陽性預測值[17]。APE中兩者主要的作用機制：APE時，肺血管出現不同程度及部位的栓塞，當栓塞部位較大時，隨之肺動脈壓升高和右心室后負荷增加，從而導致右心室室壁張力升高，最終導致心室肌細胞分泌多肽類激素即BNP、NT-proBNP。根據2014歐洲心臟病協會(ESC)指南，BNP、NT-proBNP界值與APE死亡風險的相關性為BNP> 75～100 pg/ml(敏感性為85%、特異性為56%)、NT-proBNP> 600 pg/ml(敏感性為86%、特異性為50%)[18]。

2.3肌鈣蛋白T(cTnT)、肌鈣蛋白I(cTnI) cTnT、cTnI是判斷APE中危組的重要標志物。APE中兩者的主要作用機制如下：APE時，肺血管出現不同程度及部位的栓塞，當栓塞部位較大時，隨之肺動脈壓升高和右心室后負荷增加，引起右心室心肌供血相對不足、心肌耗氧量增加、心肌缺血及右室擴張，最后引起室間隔向左移、左心室容量減少、左室射血減少、心肌供血不足，最終加重心肌損傷。相關研究報道，cTnT、cTnI目前被認為是判斷心肌損傷的相關生物學標志物，且cTnT、cTnI升高與APE患者右心室功能障礙的遠期不良預后密切相關[18]。研究表明，cTnT、cTnI對APE早期死亡率的預測有更高特異性[18]。雖然目前cTnT、cTnI在判斷APE預后中的作用，尚無明確截斷值。目前cTnT參考值為0.02～0.13 μg/L，>0.2 μg/L為界限值；cTnI參考值為<0.2 μg/L，>1.5 μg/L為界限值[5]。

2.4H-FABPH-FABP的本質是由一組多源性的小分子細胞內蛋白質組成，廣泛存在于哺乳動物的小腸、肝臟、心臟等多種細胞中，目前已鑒定出9種不同類型的FABP，H-FABP是心臟細胞胞質中含量最豐富的蛋白質之一，被稱為FABP 3，是心臟和骨骼肌中的一種優勢亞型[19]。有相關研究報道，H-FABP被認為是心肌持續損傷的重要生物學標志物，在急性心肌梗死(AMI)的早期診斷中有十分重要意義。且H-FABP目前被強調為一種預后指標，可作為一系列致命疾病的預后指標，即AMI、心力衰竭、心律失常和肺栓塞，可能與這些疾病的不良臨床結果有關[19]。研究表明，H-FABP在預測APE患者伴有心肌損害且不可逆的右室功能衰竭的不良預后中有很大價值，其濃度可預示APE的不良后果，同時也是APE患者30天死亡率的預測因子，在預測APE患者預后時也是可信預測指標。2014年ESC指南指出：H-FABP≥6 ng/ml對APE30天內死亡率的陽性預測值高為28%，以及陰性預測值為99%(敏感性為89%、特異性為82%)[5]。

2.5中性粒細胞/淋巴細胞比率(NLR) NLR在急性冠脈綜合征及動脈硬化相關疾病的遠期不良預后中十分重要的意義，是一種新型生物標志物，目前有研究表明，NLR是目前對APE患者近期死亡率產生影響的新型生物學標志物，且能更好地對APE患者進行危險分層，以協助判斷患者的預后[20]。如果將NLR與其它預后指標相結合，NLR價值可能會更大，尤其在改善APE患者危險分層方面。研究表明，高比率的NLR是APE嚴重程度的替代指標，并與其短期死亡率有關[20]。

3 APE預后相關評分體系

3.1肺栓塞嚴重程度指數(PESI) PESI評分體系是APE患者預后相關的重要預測指標[21]。PESI包括11個臨床參數指標(年齡、性別、癌癥、慢性心衰、慢性肺疾病、脈搏≥110次/分、收縮壓<100 mmHg、呼吸頻率>30次/分、體溫<36 ℃、精神狀態改變、血氧飽和度<90%)[5]。根據評分將APE患者分為五級：其中I級：≤65分，死亡風險極低(0～1.6%)；II級：66～85分，死亡風險低(1.7%～3.5%)；III級：86～105分，死亡風險中等(3.2%～7.1%)；IV級：106～125分，死亡風險高(4.0%～11.4%)；V級：>125分，死亡風險極高(10.0%～24.5%)。有研究表明，PESI在預測APE患者長期(>1年)死亡風險的準確性更有價值[19]。

3.2簡化版肺栓塞嚴重程度指數(sPESI) sPESI是簡化版的PESI，其陰性預測價值比陽性預測價值更高，可用于APE早期不良預后的排除[3]。sPESI沿用了PESI中6個臨床參數(年齡、癌癥、慢性心衰、脈搏≥110次/分、收縮壓<100 mmHg、血氧飽和度<90%)。sPESI最初被用來預測APE的30天后死亡率，，最近有研究證明，PESI及sPESI也可用于預測APE患者的住院死亡率[23]。sPESI>0對預測住院死亡的敏感性為92.0%，特異性為40.9%，陽性預測值為5.5%，陰性預測值為99.3%。而結合sPESI及相關生物學標志物，如血清鈉和碳酸氫鈉，可以準確預測急性PE后的住院死亡率[17]，sPESI>0或鈉<135 mmol/L或碳酸氫鈉<23 mmol/L的相應值分別為100%、27.0%、5.0%和100%[17]。且與PESI相比較，sPESI對APE低?；颊叩乃劳鲲L險預測更有價值[24]。

3.3日內瓦評分簡化版的日內瓦評分系統主要包括9個臨床參數(年齡>65歲、既往深靜脈血栓(DVT)或PE病史、1個月內手術史或下肢骨折史、活動性惡性腫瘤、單側下肢疼痛、咯血、心率75-94次/分、心率》95次/分、單側下肢深靜脈觸痛伴下肢水腫)，評分≤2為低危組，評分>2為高危組[25]。有研究表明，PESI與日內瓦評分預測APE患者住院死亡率<1%(低風險)，而對于APE患者低復發風險的預測，PESI優于日內瓦評分，但當PESI高風險增加時，日內瓦評分顯示APE患者的死亡率從14.3%上升到25%[22]。日內瓦預后評分可以預測APE患者的死亡率、復發血栓栓塞事件或三個月大出血率[21]。且有研究表明，簡化版的日內瓦評分系統對PE診斷的敏感性為97.1%、特異性為29%、陰性預測值為99.2%[26]。

3.4威爾斯評分威爾斯評分發表于2000年的一項多中心加拿大研究，主要用于高概率的APE患者的臨床預測系統[22]，主要包含以下七個臨床參數(DVT的臨床表現或體征、肺栓塞可能性大于其他疾病、心率>100次/分、最近4周內有手術史和制動史、既往有DVT或PE病史、咯血、惡性腫瘤史)[25]。威爾斯評分與日內瓦評分相似，但威爾斯評分結合D-Dimer可以更好地進行APE的臨床判斷[22]，它沒有任何預后價值。且有研究表明，威爾斯評分系統對PE診斷的敏感性為97.6%、特異性為27.9%、陰性預測值為99.3%[26]。

4 基因相關指標

4.1絲氨酸蛋白酶抑制劑-1(SERPINC-1) 抗凝血酶(AT)屬于SERPIN超家族的成員，是血漿凝血酶的主要抑制劑，也是其它凝血蛋白酶的重要抑制劑。有研究報道，先天性抗凝血酶缺乏癥是血栓形成的最大危險因素，且多達80%的抗凝血酶缺陷患者存在SERPINC 1基因缺陷[27]。由于SERPINC-1基因突變，抗凝血酶缺陷患者Ⅰ型是靜脈血栓形成的重要遺傳因素，在血栓性遺傳危險因素中最為嚴重，且有研究發現，抗凝血酶缺陷也是血栓復發的高危因素[28]。

4.2亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR) MTHFR活性決定了同型半胱氨酸(Hcy)的水平，其基因多態性影響酶的活性，而酶活性的改變可能提高血栓性疾病的易感性[29]。有研究報道，MTHFR基因的A1298C and C677 T基因多態性是PE血栓形成的高危因素，尤其是亞塊狀PE[30]。

4.3血小板內皮聚集受體-1(PEAR1) PEAR是一種血小板聚集受體，PEAR1主要分布在血小板膜上，并在未活化的血小板中表達，是調節血小板功能的基因之一，在血小板和內皮細胞中高表達。PEAR1活化引起血小板的聚集和粘附，并參與血栓的形成、重新形成和穩定，其基因多態性rs778026543是PE的易感因素之一，這對于復發性血栓的形成有重大意義[31]。

4.4內皮型一氧化氮合酶(eNOS) eNOS主要在血管中表達，促進血管生成，維持血管內皮功能，并使血管再生，在PE的病理過程中，eNOS在肺組織中的表達和功能可能發生改變，導致肺血管內皮屏障功能障礙。eNOS在APE中的表達是顯著的，是潛在的外周血生物標志，eNOS表達調控可用于APE治療[32]。

4.5蛋白S1(PROS1) 蛋白S(PS)是一種維生素K依賴性的血漿糖蛋白，PS缺乏癥是一種遺傳性或后天的疾病，與血栓增加的風險有關，是VTE的獨立危險因素[33]。PROS1突變導致功能性PS缺乏，并且似乎與血栓形成具有臨床相關性，由PROS 1基因突變引起的遺傳性PS缺陷可能與復發性VTE有關[34]。

5 其它相關指標

5.1紅細胞體積寬度(RDW) RDW主要反映的是紅細胞之間的大小差異，可用變異系數來衡量，相關的參考值范圍為11%～14%。RDW升高與心肺疾病發生、預后有關，最近的研究表明，RDW水平的增加比單一測量有一個更好的預后[35]。有相關研究表明，RDW和sPESI是APE患者30天死亡率的獨立危險因素[36]，當RDW值升高時，APE患者死亡率的預測價值也更高。主要作用機制：AMI、心衰時，細胞炎性因子釋放對骨髓造血功能產生影響，抑制促紅細胞生成素(EPO)誘導的RBC成熟，從而導致RDW升高。所以，RDW對于APE患者遠期心功能障礙的也有一定的預測價值。

5.2Na+低鈉血癥是指Na+<135 mmol/L，低鈉血癥被認為是各種疾病過程的不良預后指標，包括充血性心力衰竭、肝衰竭和肺動脈高壓。也有研究報道，低鈉血癥與APE的預后密切相關，研究發現血清鈉水平提高了肺栓塞嚴重度指數分類的準確性，并將患者分為低風險、中等風險和高風險[37]，故低鈉血癥聯合sPESI可增強APE不良預后的預測價值。

綜上所述，APE患者預后相關生物學指標包括凝血相關、心功能相關、評分體系相關以及其它相關指標，且不同的生物學標志物預示著不同的預后，通過不同的生物學標志物，對不同危險分層的APE患者預后進行相關預測，可對APE患者的臨床診斷、治療及遠期不良預后的防治等方面進行更好地指導與應用。