亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態性與婦科疾病相關性的研究進展

馮婉琴 馬穎

南方醫科大學珠江醫院婦產科（廣州510282）

亞甲基四氫葉酸還原酶（5，10-methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）是機體葉酸代謝過程中的關鍵酶，將5，10-亞甲基四氫葉酸還原為5-甲基四氫葉酸，參與機體許多生理生化過程。一方面5-甲基四氫葉酸作為細胞內一碳單位的載體，參與嘌呤和嘧啶的合成，并為DNA、RNA和蛋白質的甲基化提供甲基，從而影響正常的DNA代謝；另一方面5-甲基四氫葉酸作為甲基供體，在甲硫氨酸合成酶的催化下，以維生素B12 為輔酶，使血液中同型半胱氨酸再發生甲基化，生成甲硫氨酸，從而降低血液中同型半胱氨酸水平［6］。目前研究的MTHFR 基因多態性主要為（1）MTHFR C677T rs1801133（2）MTHFR A1298C rs1801131，（3）MTRR A66G rs1801394。MTHFR 基因多態性導致的酶活性降低可導致葉酸代謝障礙，而該遺傳特征與許多疾病易感性相關。目前大多研究結果表明，MTHFR 基因多態性與產科疾病（如先兆流產、子癇前期、早產）相關［7-9］，因而提倡在孕前期和孕期進行葉酸補充。

研究［1-4］表明MTHFR 基因多態性與產科疾病的發生發展具有一定的相關性，能夠為指導女性在備孕期和孕期補充葉酸提供理論依據，另外該基因多態性與婦科疾病的發生也具有一定相關性，如多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）、宮頸癌等［5］，深入探索這種相關性可能能對臨床上預防或治療某些婦科疾病具有重要作用，能夠指導疾病高危人群合理地進行葉酸補充，減少相關疾病發生的風險，進一步為治療或預防某些婦科疾病帶來新的研究思路。因此，本文就MTHFR 基因多態性與婦科疾病相關性的研究進展作一綜述。

1 MTHFR 基因多態性與PCOS

PCOS 是女性最常見的內分泌疾病，常伴有不明原因的慢性無排卵、多毛、月經功能障礙、不孕、雄激素過多和胰島素抵抗。盡管PCOS的病因尚未完全明了，但已確定遺傳因素和環境因素對其的發病有意義。1999年GLUECK等人首先報道了MTHFR C677T 多態性與PCOS的相關關系，從那時起就有不少研究者進行了多次嘗試來闡明這種關系，但結果是有爭議的。近幾年有研究者進行了多次復制研究來重新評估MTHFR 基因多態性對PCOS的影響，從而提供了一些新的數據和不同的結論。MTHFR 將5，10-亞甲基四氫葉酸轉化為5-甲基四氫葉酸，這是將氨基酸同型半胱氨酸（Hcy）轉化為另一種氨基酸甲硫氨酸的過程中所必需的步驟，而MTHFR 基因所表達的MTHFR 則為該步驟的關鍵酶。MTHFR 基因的C677T 多態性所編碼的酶為不耐熱變體，其特征在位于222 位的丙氨酸被纈氨酸取代以及該酶活性降低50%。沒有功能性MTHFR，Hcy 就不能轉化為甲硫氨酸，從而導致了Hcy 在血液中累積，使得Hcy 水平升高。因此，MTHFR C677T 多態性與中度升高的血清Hcy 濃度相關。近年來，許多研究證實PCOS 患者的血清中Hcy 濃度升高［10］。因此，MTHFR 基因C677T 多態性可能通過同型半胱氨酸代謝對PCOS 風險產生影響。

另外，PCOS的發病率與種族有關，而MTHFR C677T多態性的等位基因頻率和PCOS 風險在不同種族中存在差異。有研究［11］發現從印度次大陸到英國的移民人口以及澳大利亞土著婦女的PCOS 患病率很高，墨西哥裔美國人中PCOS的患病率為13%，可能是其他人群中報告的患病率的兩倍。FU等［12］在對歐洲人的研究中獲得了類似的結果，但在亞洲人中卻沒有。在他們的每個比較模型的亞組分析中，未發現MTHFR C677T 多態性與亞洲PCOS 患者顯著相關。相反，在顯性遺傳模型（TT + CT 對CC）和雜合子比較（CT 對CC）中，MTHFR C677T 變體和歐洲PCOS 患者之間也檢測到顯著關系。MTHFR 基因中的C677T和A1298C 單核苷酸多態性（SNP）以及高加索人和南亞女性中的葉酸和Hcy 代謝這些機制在兩個不同的種族群體中可能表現獨立。南亞PCOS 女性患有明顯的雄激素增多癥，并表現出更高程度的胰島素抵抗，而高加索人PCOS 女性的血漿Hcy 濃度較高，T等位基因頻率比南亞PCOS 組高1.9 倍。在存在這種變異等位基因的情況下，兩種PCOS 組中的血漿Hcy 水平似乎更高。南亞人的C等位基因頻率比高加索人高1.8 倍；然而，兩個PCOS 組的總體頻率相當。純合子的頻率，即TT677和CC1298，白種人分別為7.2%和4.9%，南亞招募者分別為0%和16.6%。MTHFR基因型似乎與年輕PCOS 女性的血漿Hcy 水平無顯著相關性；然而，Hcy 濃度的逐漸增加對該組是有害的。在南亞人群中，C677T MTHFR SNP的發病率似乎較低。但是，在存在變體T等位基因的情況下，兩種PCOS 組中的血漿Hcy水平似乎更高。JIAO等［13］的最新研究發現，在中國漢族人群的PCOS 病例對照研究中，ESR1 rs1999805和PPARG rs709154的多態性與漢族人PCOS 風險顯著相關。ESR1 中rs9340799的GA 基因型，PPARG 中rs709154的TA 基因型，HMGA2 中rs2272046的CA 基因型和SUMO1P1 中rs6022786的GA 基因型可能與發生PCOS的風險較低有關。相反，ESR1 中rs1999805的GA 基因型，MTHFR 中rs1801133的TT基因型與PCOS 風險升高相關。然而，WANG等［14］所做的Meta 分析結果提示MTHFR C667T 變異對不同種族PCOS風險的增加、減少或無影響。MTHFR 基因多態性與PCOS存在一定程度相關性，但因種族和地區的差異，需要進一步探究其相關性的程度，從而更好地探索PCOS的發病機制以及預防和治療方法。

2 MTHFR 基因多態性與宮頸疾病

根據近幾年的研究發現，MTHFR 基因多態性在宮頸疾病中可能與宮頸癌和CINⅢ的風險有關。宮頸癌的發病率在發展中國家不成比例地高，流行病學和分子生物學數據建立了高危人乳頭瘤病毒（HR-HPV）感染與宮頸癌之間的病因學聯系。然而，在大多數HPV 感染的女性中，這種病毒被免疫系統清除，只有一小部分HPV 感染的女性患上宮頸癌。 分子遺傳學的因素可能在HPV 感染的持續存在和宮頸上皮細胞的惡性轉化中起重要作用。

MTHFR 基因的多態性可能使宿主體更易受病毒性HPV 感染，從而增加患宮頸癌的機會［5］。YU等［15］發現，MTHFR C677T 多態性的T等位基因與總體人群中T 對C，TT 對CC，顯性遺傳模型和隱性遺傳模型的CIN I 易感性無關。在CIN II/III和宮頸癌中也發現缺乏關聯。鑒于遺傳多態性對疾病進展的復雜影響，MTHFR C677T 多態性與浸潤性宮頸癌（ICC）易感性之間缺乏關聯可能歸因于MTHFR 基因啟動子中可能影響MTHFR 活性的其他多態性。同時，MTHFR C677T和A1298T 多態性可能與葉酸相互作用以確定癌癥風險。與正常宮頸細胞學相比，在宮頸發育不良中觀察到MTHFR C677T和A1298T 多態性之間的強相關性。HAJIESMAEIL等［16］研究發現，在677CT 基因型與發生HPV 16和HPV 18的風險降低之間觀察到顯著相關性。具有677CC 基因型的患者似乎比其他人更容易感染HPV，MTHFR A1298C 基因型與HPV18 感染發生率無關。1298CC 基因型與HPV16 感染風險增加有顯著相關性和HPV16和HPV18 共感染。而1298CC 基因型對HPV 感染更敏感。MTHFR 多態性中的雜合677CT 基因型和純合突變體677TT 與降低宮頸癌的風險相關。此外，677CT 基因型與HPV 感染的16和18 型易感性降低有關。換言之，677CT 可以作為針對HPV 感染的女性中發展為癌癥的保護性基因型。1298CC 純合突變體可能增加宮頸癌的風險。此外，1298CC 可能增加對HPV16和18 感染的易感性。然而，YI等［17］研究分析表明，MTHFR C677T的多態性可能與宮頸癌風險無關，而MTHFR A1298C的多態性可能與亞洲人后裔宮頸癌相關的風險增加。MTHFR A1298C多態性，在等位基因對比，顯性模型和雜合子比較中發現顯著增加的宮頸癌風險。當對種族和控制來源進行分層時，在亞洲血統和PCC 研究中發現了等位基因對比，雜合子比較和顯性模型中有顯著增加的宮頸癌風險。YU等［15］進行系統評價，除隱性模型外，未發現宮頸癌風險與MTHFR C677T 多態性之間存在任何關聯。然而，另一項Meta 分析報道［18］宮頸癌風險與MTHFR C677T 多態性之間的關聯僅在完全過度顯性模型中觀察到。GONZáLEZ-HERRERA等［19］研究的結果表明A1298C-MTHFR 多態性對發生CIN或ICC的風險有潛在遺傳貢獻，此外，MTHFR和p53 之間的相互作用通過AA/ArgArg 增加發生CIN III-ICC的風險這一事實得到證實，而遺傳組合AC/ArgArg 保護來自墨西哥東南部HPV 感染的婦女免受CIN 或ICC 進一步的發展。AA/ArgArg（A1298C-MTHFR/ Arg72Pro-p53）是與CIN IIIICC 風險增加相關的唯一基因型組合，具有AA/ArgArg 基因型的HPV 感染的女性被16 型或18 型HPV 感染的概率增加，曾有報道在患有宮頸癌的Arg72 純合子患者中發生持續的HPV16 或18 感染；這可能是由于HPV 16 或18的E6的存在有助于p53的有效降解［20］。在CIN III-ICC 患者中發現，風險基因型AA1298-MTHFR 賦予的DNA 基因組甲基化降低，可以增強HPV16和18的作用。

綜上所述，MTHFR 基因多態性可能與宮頸癌的遺傳易感性相關。但由于種族等因素的影響，有必要進一步擴大不同種族人口研究的樣本量，以將遺傳因素與其他個體因素相關聯，進而更好探索兩者間的相關性。

3 MTHFR 基因與女性特殊時期的抑郁癥

女性特殊時期一般指圍產期、圍絕經期、絕經期等。女性較男性易患上抑郁癥，女性的生理結構，使到她們在成年時得經歷來經、停經和懷孕的過程，這些生理上的變化都會帶來壓力，而一旦不能正確地控制這些壓力，就容易產生抑郁癥，絕經期最為甚。絕經是一個生理期，在此期間卵巢中雌激素的停止產生，并出現與更年期相關的癥狀，包括抑郁癥。 據報道，葉酸依賴性一碳代謝的紊亂可能導致神經退行性疾病［21］，包括抑郁［22-23］。Ró ZYCKA等［24］所做的研究表明MAOA、COMT、MTHFR和ESR1 作為更年期女性輕度和中度抑郁的危險因素的重要作用，并且發現MTHFR TT 基因型顯示出抑郁風險增加3.48 倍，并且MTHFR CT和TT 基因型顯示出2.34 倍的風險增加。在圍絕經期婦女中MTHFR TT和CT + TT 基因型的比較中也證明了T等位基因對中輕度和中度抑郁癥狀的較高風險的顯著貢獻。另外，他們證實了絕經年齡女性中MTHFR C677C ＞T多態性的相關性。MTHFR C677C ＞T多態性對抑郁癥的影響差異可能是由于已被調查的不同人群和環境因素，包括與膳食葉酸和維生素B 補充有關的因素。除了絕經期，有研究［25］發現妊娠期補充葉酸可以預防產后8～21個月抑郁癥狀的增加，這種關聯最多在具有MTHFR C677T TT 基因型的人群中發生。葉酸補充劑已被證明對具有MTHFR C677T TT 基因型的患者的循環葉酸和同型半胱氨酸水平具有最大影響。低葉酸不太可能是妊娠期抑郁和產后抑郁的重要危險因素，但可能是妊娠期外抑郁的危險因素，尤其是MTHFR C677T TT 基因型女性。

目前關于MTHFR 基因多態性與女性特殊時期抑郁癥的研究不多，雖然現有的各研究中都認為MTHFR 基因多態性對抑郁癥是有相關聯系的，但其因為在不同人群和環境因素中所受到制約，故未來的研究可能需要更大的樣本量，遺傳變異的分析等。

4 MTHFR 基因多態性與卵巢癌

卵巢癌是目前世界上最致命的婦科癌癥之一，而中國的卵巢癌發病率相對較低。卵巢癌的病因尚不完全清楚，但有證據表明包括遺傳在內的多種因素在卵巢癌的發生發展中起著重要作用。低甲基化被認為是腫瘤發生的重要原因，MTHFR 中的多態性可能與葉酸狀態相互作用來影響基因組的甲基化。與純合野生型相比，具有低葉酸狀態且攜帶MTHFR C677T 多態性的TT 變體的受試者具有從全血中提取的DNA的相對低甲基化，這種效果通過高葉酸狀態得到緩解。另外，MTHFR C677T 基因型導致同型半胱氨酸水平升高，葉酸耗竭受試者的DNA 低甲基化導致基因組不穩定，從而產生致癌作用，并且越來越多的證據表明某些生殖因素與未經產婦女的卵巢癌風險相關。ZHANG等［26］的研究中表明，MTHFR C677T 多態性與卵巢癌的易感性和高葉酸消耗有關，此外，具有高葉酸消耗的卵巢癌患者可能比具有低飲食葉酸攝入量的個體具有更好的存活率。這種保護作用在攜帶MTHFR 677CC 基因型的患者中更明顯，這可能是由于葉酸代謝對卵巢癌發展和預后具有推測作用。另外，高葉酸攝入量與MTHFR 677CC 攜帶者中卵巢癌風險降低相關，這表明葉酸和活性MTHFR 677CC 基因型對卵巢癌預后具有協同作用。葉酸攝入與卵巢癌死亡風險降低之間的關聯僅在MTHFR 677CC 基因型中發現。HE等［27］發現，在Cvs.T等位基因模型下，MTHFR C677T的多態性可增加亞洲人卵巢癌的風險，在高加索人MTHFR C677T 多態性與卵巢癌風險之間未發現統計學意義，在基于醫院的對照研究中，T等位基因顯著增加卵巢癌風險。LIU等［28］通過Meta 分析認為MTHFR A1298C 多態性可能導致乳腺癌和（或）卵巢癌易感性的風險增加。然而，有研究［29］表明MTHFR 多態性與卵巢癌風險無關。LUONG等［30］研究指出，當在葉酸受體過表達卵巢癌和宮頸癌細胞中測試納米膠束時，它們表現出高抗癌活性，導致顯著的細胞群由于腫瘤抑制磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN）的上調和核因子κB（NFκB）的抑制而發生凋亡，進一步證實了葉酸靶向制劑的靶向能力和抗癌潛力。

MTHFR 多態性與卵巢癌風險之間的相關性尚無定論，但認為二者之間相關的支持率更高，因此需要控制人口背景、研究設計、樣本量、環境因素和機會變異的差異來進一步研究MTHFR 基因多態性與卵巢癌的相關性，從而更好地探索卵巢癌的病因。

綜上所述，目前MTHFR 基因多態性在PCOS、CINⅢ和宮頸癌、女性特殊時期抑郁癥、卵巢癌等婦科疾病中有一定相關性，而MTHFR 基因多態性能導致酶活性不同程度的下降，使得5-甲基四氫葉酸生成減少，從而導致相關疾病的發生。再者，MTHFR 基因所表達的MTHFR 對葉酸在機體的吸收利用起著十分重要的作用，而合理補充葉酸是控制這種突變的相關風險的安全且流行的方法，且精確診斷可能有助于預防和治療由這種突變引起的疾病。所以，臨床上可以通過指導女性，尤其是PCOS、CINⅢ、卵巢癌等婦科疾病的高危人群，補充適量的葉酸來緩解因為MTHFR基因多態性所導致的5-甲基四氫葉酸生成減少，從而能夠起到預防PCOS、CINⅢ和宮頸癌、女性特殊時期抑郁癥、卵巢癌等婦科疾病發生的作用，為臨床診療提供新的方向。因此，需要更深入去探索MTHFR 基因多態性對婦科疾病的預防和治療作用，提高關于MTHFR 基因多態性研究成果的應用價值，進一步更好更合理地指導廣大女性補充葉酸，從而減少相關疾病發生的風險，這具有重要的臨床意義。