前列腺癌去勢治療對心血管疾病影響的研究進展

全輝，曹曉明，王凱冬

(山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院，太原030001)

前列腺癌是一種常見的激素敏感性惡性腫瘤，對于晚期前列腺癌，給予正規(guī)雄激素剝奪的內(nèi)分泌治療(即去勢治療)可明顯提高患者生存期，改善預后。但臨床研究發(fā)現(xiàn)，去勢治療可使男性體內(nèi)雄激素在短時間內(nèi)迅速降到極低水平，帶來諸多不良反應，如勃起功能障礙、疲勞、貧血、認知功能障礙、潮熱、骨質(zhì)減少和代謝變化等，其最重要和最有爭議的不良反應是其心血管毒性。雖然雄激素對心臟影響的細胞分子機制尚不清楚，相關研究存在爭議，但公認觀點的是雄激素對心臟生理功能發(fā)揮重要作用。諸多研究證明，去勢治療將會增加心血管疾病的風險。Bosco等[1]Meta分析顯示，無論是促性腺激素釋放激素激動劑治療、抗雄激素藥物治療還是雙側睪丸切除術的去勢方式，均可增加心血管疾病的風險，Zhao等[2]Meta分析表明，接受去勢治療的患者心血管疾病病死率比未接受的患者高17%。前列腺癌患者即使病情發(fā)展到晚期才開始接受規(guī)范內(nèi)分泌治療，亦可有較長的生存期，意味著患者將接受長時間的去勢治療，且該類患者年齡較大，心臟功能本身可能因衰老而減弱，甚至可能已合并高血壓、糖尿病等影響心血管的相關基礎疾病，進一步加重了心血管事件的風險。晚期前列腺癌患者死因中，癌癥本身因素并不是惟一主要因素，心血管事件亦排在前列，可見關注去勢治療后對心血管風險的影響十分必要。現(xiàn)就前列腺癌去勢治療對心血管疾病影響的研究進展綜述如下。

1 去勢治療對心臟功能的影響

1.1 減弱心臟功能 一般認為男性心功能比女性強，歸因于雄激素可增強心臟功能。動物實驗證明，雄激素具有正性肌力作用，而去勢治療可降低小鼠心功能：心肌動作電位時間延長、心肌收縮力與速度明顯下降[3]；此外，雄激素還可與心肌的雄激素受體結合或通過諸多信號通路來促進心肌細胞的增生，一定程度上發(fā)揮其增強心肌收縮力的作用，最終可引起心肌肥厚。心肌肥厚是心臟超負荷下的一種代償性改變，在諸多生理狀態(tài)甚至病理狀態(tài)下，可增強心肌收縮力，提高心輸出量，增強心肌儲備，在心血管事件中，可盡量維持正常的血液循環(huán)，改善心力衰竭癥狀。最近一篇報道指出，睪酮可能在心肌肥厚過程中扮演關鍵性允許作用：雄性小鼠去勢后，Ang-Ⅱ將不能介導心肌肥厚[4]。

當然，心臟重構從遠期效果看會對心功能帶來諸多不利影響，但對于接受去勢治療的前列腺癌患者，抑制心肌增生意味著減弱了心臟部分代償能力，使心肌儲備下降。再者晚期前列腺癌患者可能本身心功能就已因衰老或合并心血管病史而受損，所以總體來講，去勢治療可能在心血管事件中帶來不利影響，臨床治療過程中需給予更多關注。

1.2 增加心力衰竭的風險 國內(nèi)外諸多研究表明，去勢治療會增加患者心力衰竭的風險，一項隊列研究[5]提示，接受去勢治療的前列腺癌患者發(fā)生心力衰竭的風險更高。反過來，在心力衰竭患者中，雄激素缺乏情況亦十分常見。有研究顯示，慢性心力衰竭患者常合并睪酮缺乏，且低睪酮水平與慢性心力衰竭的癥狀加重和病死率升高獨立相關[6]。慢性心力衰竭患者外源性補充睪酮治療，可改善心衰癥狀、心臟功能及生活質(zhì)量[7]，證明雄激素在心力衰竭發(fā)生及恢復過程中起重要作用。

雖然動物研究中睪酮可增強心肌收縮力，但在臨床研究中，很少有研究證明睪酮可明顯增強左心射血分數(shù)，目前認為其改善心衰的原因，多歸因于睪酮的長期應用下的外周作用，如整體機體功能的改變、骨骼肌能力的提升、胰島素抵抗的改善等，以及短期作用下的外周血管擴張，心臟后負荷的降低等。

總之，雄激素在心衰過程中有重要作用，在晚期前列腺癌患者中，去勢治療導致雄激素下降到極低水平后會使心衰發(fā)生風險增加，亦可能會增加心衰后嚴重不良后果的風險，建議臨床醫(yī)師在去勢治療過程中，注意評估患者心功能，警惕心力衰竭的風險，對于繼發(fā)心衰的患者，亦需警惕嚴重出現(xiàn)不良后果，尤其是那些老齡、合并心血管基礎疾病的患者。

2 去勢治療對冠狀動脈疾病的影響

2.1 增加冠狀動脈疾病發(fā)病風險 研究指出，在冠狀動脈疾病患者中，睪酮水平明顯較低，其水平與較差的心力衰竭結局和較低的生存率相關，并指出睪酮水平是反映中年男性冠狀動脈疾病嚴重程度的重要標志[8]。

一般認為，去勢治療后的低睪酮水平對機體代謝的影響是其增加冠狀動脈發(fā)病風險的重要因素，低水平的睪酮與血壓升高、血脂異常、動脈粥樣硬化、血栓形成和內(nèi)皮功能障礙等有關[9]：睪酮可穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊，其水平與男性冠狀動脈粥樣硬化的嚴重程度呈負相關；雄激素還能影響脂質(zhì)的代謝：睪酮可激活激素敏感性脂肪酶，促進機體脂肪組織的分解，并改善機體脂肪分布，其水平與高密度脂蛋白呈正相關，與低密度脂蛋白呈負相關；睪酮可影響血糖代謝：睪酮可使胰島素敏感性升高、血糖降低，而低睪酮水平會引起胰島素抵抗和血糖升高。總之，去勢治療可模擬代謝綜合征，增加心血管事件的風險。

除對代謝的影響外，睪酮還可作為一種有效的冠狀動脈血管擴張劑，直接作用于心臟和血管，而低睪酮水平可能會降低發(fā)生心肌梗死的缺血閾值，增加心肌梗死風險[10]。此外，促性腺激素釋放激素激動劑可能對心臟功能亦有負面影響，有研究假設，其可通過蛋白激酶A依賴機制調(diào)節(jié)心臟收縮力和細胞內(nèi)鈣離子，另外卵泡刺激素(FSH)受體亦在血管表面表達，較高的FSH水平可能增加心血管事件的風險，他們可能在內(nèi)皮細胞功能和脂質(zhì)代謝中發(fā)揮作用[11]。

2.2 加重或減輕心肌損傷 在心肌損傷過程中，雄激素對心肌細胞的作用存在較大的爭議，一些研究指出，雄激素可能加重心肌梗死時心肌損傷，使心肌梗死面積增大，非那雄胺抗雄激素治療可在心肌梗死中起到保護心肌、減輕心肌重塑的作用[12]。

相反，亦有研究報道雄激素對缺血心肌的保護作用。去勢會導致心肌梗死后的心肌細胞凋亡增加，而補充睪酮可減少去勢誘導的細胞凋亡，增加心肌新生血管生成，減少梗死面積、減少心律失常的發(fā)生，恢復心臟收縮功能，改善缺血再灌注損傷的恢復過程[13]；還可抑制小鼠心肌細胞的氧化應激反應：雄激素暴露下的心肌細胞中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶活性增加，丙二醛和線粒體基因突變率下降，還可通過NF-κB信號通路保護心肌細胞免受超氧化物(過氧化氫)的損傷[14]，減輕氧化應激對心肌細胞的自損傷。因此推測，在生理劑量下的慢性睪酮替代治療顯示出心臟保護作用，而急性睪酮補充可引起缺血再灌注心臟的有害反應[15]。

另外，纖維化在受損或衰老心肌修復過程中，心肌過度纖維化會使心肌僵硬，收縮舒張功能下降，研究顯示，生理劑量的雄激素可改善小鼠心肌纖維化，其機制可能是由于雄激素可通過調(diào)節(jié)轉化生長因子β和血管緊張素Ⅱ信號減弱了心臟成纖維細胞的激活[16]，但去勢治療是否增加心肌纖維化的相關報道較少。

3 去勢治療對心律失常的影響

在心臟電生理方面，QT間期代表心室去極化(QRS波)和復極化(T波)過程的總時程，QT延長對判斷惡性心室律失常和心源性猝死有重要意義，一般情況下，成年男性的QT間期比女性短，睪酮水平與QTc時間呈負相關，給予性腺功能減退的患者補充睪酮后可縮短QTc[17]。Gagliano-Jucá等[18]研究證明，接受去勢治療的患者QTc明顯延長，并認為此可能是該類患者導致心臟猝死風險增加的一個原因，其機制方面多認為與睪酮對心肌細胞鈣離子調(diào)節(jié)的影響有關。總之，雄激素在維持男性心肌細胞的電生理方面有重要作用，去勢治療可能會使心臟發(fā)生心律失常的風險增加，需引起警惕。

4 去勢治療患者的心臟管理

基于前列腺癌的疾病特點，患者可能需接受一段較長的時間的去勢治療，加上該類患者多具有老齡化的特點，心血管相關基礎疾病本身就高發(fā)，且心血管事件在死亡因素中占很大比例，所以對去勢治療過程中的心臟管理顯得尤為重要。

首先應定期評估，對于接受去勢治療的有心血管疾病風險的男性患者，需定期評估其高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病等情況，尤其對于吸煙患者，必要時給予輔助治療。對于高心力衰竭風險甚至合并心力衰竭的患者，還需定期專科就診，以優(yōu)化治療。除此之外，適度運動可能會給前列腺癌患者帶來諸多益處：肌肉訓練運動可增強肌肉力量，改善生存質(zhì)量的同時，肌肉增加還可改善胰島素抵抗，降低血糖水平；而有氧運動可提高患者心肺功能。兩項運動的聯(lián)合可取得較好效果：Wall等[19]對接受放療和去勢治療的患者進行了12個月的運動試驗，發(fā)現(xiàn)運動后在身體機能、體質(zhì)量指數(shù)、腰臀比、促炎癥細胞因子與抗疲勞程度等方面均得到明顯改善。同樣最近一項動物研究指出，前列腺癌獨立于抗腫瘤治療，本身即能顯著減輕心臟質(zhì)量及骨骼肌質(zhì)量，而中等強度的運動訓練可以緩解前列腺癌引起的心臟和骨骼肌萎縮：前列腺癌大鼠通過運動可與健康的未運動大鼠有相當?shù)男呐K質(zhì)量和功能[20]，所以，在評估患者一般情況后，可制定適度的運動計劃，將有助于改善患者心功能與生存質(zhì)量。

綜上所述，去勢治療可減弱心臟功能，增加心力衰竭、冠狀動脈疾病發(fā)病風險，加重或減輕心肌損傷，可能會使心臟發(fā)生心律失常的風險增加。