二甲雙胍與結直腸腺瘤患病風險相關性的薈萃分析

胡悅 金武勇 孫超 孫昕

作者單位：830054 烏魯木齊，新疆醫科大學第四附屬醫院外一科三組1；710032 西安，空軍軍醫大醫院老年病科2

胡悅, 金武勇, 孫超, 等. 二甲雙胍與結直腸腺瘤患病風險的相關性的薈萃分析 [J/CD]. 中華結直腸疾病電子雜志,2019, 8(1): 58-62.

近年來，隨著醫學的發展，通過降低危險因素有效地減少了結直腸癌（colorectal cancer，CRC）相關死亡率，但該疾病仍然是西方第三大常見癌癥之一，其發展速度正在迅速增加，特別是在亞洲國家［1-3］。CRC在我國的發病率和死亡率均位居前五。由此可見，在其預防、治療面臨嚴峻挑戰。CRC的發病是多基因、多步驟、多途徑的過程，與飲食結構、大腸息肉、大腸腺瘤、大腸炎癥性腸病等密切相關。二甲雙胍是2型糖尿病的一線治療，可以通過改善胰島素抵抗降血糖，成本低、療效安全。研究發現二甲雙胍除降糖外還有潛在抗癌作用［4］。并且在多種腫瘤當中得到證實，如前列腺癌、腎癌等［5-6］。二甲雙胍抑癌的能力在體外和體內的基礎上都提出了幾種可能的機制。例如，抑制蛋白質合成，降低循環胰島素水平，激活免疫系統，清除癌癥干細胞，誘導細胞周期停滯、細胞凋亡［7-8］。這些研究均證實二甲雙胍與CRC之間的關系。越來越多的流行病學研究證明二甲雙胍可以降低CRC風險，改善CRC預后［9-13］。然而目前尚無研究表明二甲雙胍的使用與結直腸腺瘤具有相關性。本文就其相關性做一研究。

資料與方法

一、納入與排除標準

1. 研究類型：比較二甲雙胍與結直腸腺瘤患病風險的隨機對照、病理對照試驗。

2. 研究對象：（1）納入對象為完善腸鏡檢查并診斷為結直腸腺瘤且服用二甲雙胍作為降糖藥的患者；（2）納入文獻類型不限；（3）文獻提供OR和95%可信區間（confidence interval，CI），或提供可以計算OR和95%CI的數據；（4）語言限制為漢語、英語。

3. 干預措施：試驗組采用二甲雙胍作為降糖藥，對照組不采用二甲雙胍治療。

4. 結局指標：（1）OR；（2）95%CI。

5. 排除標準：（1）動物研究及實驗室研究（非臨床）；（2）無法獲取全文的文獻，綜述及學術會議論文；（3）信息不全，無法獲得有效OR和95%CI。

二、檢索策略

從 PubMed、Elsevier-Science Direct、Web of Science中搜索關鍵詞：“Metformin”“Colorectal”“diabetes”“adenoma”“polyp”“neoplasia”，萬方、維普數據庫搜索關鍵詞：“結直腸”“腺瘤”“二甲雙胍”“糖尿病”。檢索所有關于2型糖尿病使用二甲雙胍作為降糖藥與結直腸腺瘤患者發病率相關性的研究。搜索從建庫以來至2017年7月的所有相關文獻。通過閱讀標題和摘要，尋找合格的文章。

三、文獻篩選及資料提取

由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：作者的姓名、年份、國籍、實驗組、對照組病例數目及研究類型等。

四、納入研究的偏倚風險評價

入選研究類型包括：共計納7篇文獻9項研究，其中James等［14］的文獻中納入3項研究，病例對照研究5項，隊列研究4項，采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-OttawaScale，NOS）評分對文獻進行質量評價，該評分包括八個項目，分為三個部分：評估標準、可比性和結果，總分值9分，≥7分表示文獻質量相對較高。具體賦分見表1。

五、統計學分析

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。用OR的95%CI來評價關聯強度。采用I2檢驗驗證各研究間的異質性，檢驗水準α=0.1。若I2＜50%，P＞0.1表明無統計學異質性，采用固定效應模型；若I2≥50%，P≤0.1表明存在異質性，采用隨機效應模型。

結 果

一、文獻檢索結果

在數據庫中檢索以下關鍵詞，“diabetes”“adenoma”“polyp”“neoplasia”，按照納入和排除標準，最后納入文獻7篇，具體見圖1。

二、納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果

納入文獻基本特征及質量評價見表1。

三、Meta分析結果

最終，7項研究納入了薈萃分析。納入文獻的研究類型主要是病理對照研究［14-15，17］、隊列研究［16，18-20］。研究時限橫跨 2001～2013 年，研究人群主要來自美國和韓國，采用NOS評分評價文獻治療，由表1可見納入文獻質量相對較高。其中James的研究對服用二甲雙胍對結腸三個不同部位的腺瘤的發病進行了統計。Jain的研究未提及研究涉及的年限。

在結直腸腺瘤中，服用、未服用二甲雙胍者中患病人數比較中表現出極端的異質性（I2=57%，P=0.02），采用隨機效應模型，結果顯示，服用二甲雙胍者較未服用二甲雙胍者患結直腸腺瘤患病率低（OR=0.83，95%CI 為 0.72～0.95；P=0.008），見圖2。

在本文納入文獻的漏斗圖中存在不對稱的情況，可能存在發表偏倚，見圖3。

討 論

圖1 文獻篩選流程及結果

表1 納入文獻的基本特征及評分

2型糖尿病中胰島素抵抗導致后續高胰島素血癥和高血糖癥，胰島素能夠通過特異性，高親和力結合促進有絲分裂到類胰島素一號增長因子（IGF-1）受體，從而激活多種信號通路［21-22］。研究表明，腫瘤生長可能受IGF-1信號轉導軸［23］的影響。二甲雙胍治療可以降低IGF-1水平，改善外周組織的胰島素抵抗，減輕循環胰島素水平，可能起到降低腫瘤風險的作用［24］。細胞實驗表明二甲雙胍可以通過增加誘導DNA的活性氧損傷和凋亡減少細胞存活［25］；還可以活化細胞內腺苷一磷酸激活蛋白激酶（AMPK），導致其下降調節其下游目標，從而抑制細胞增殖、遷移和入侵［26］。抑制mTOR通路，這是一個下游生長因子信號的效應器，頻繁地在腫瘤細胞中活化［27］。此外，體外研究已經顯示二甲雙胍也可以誘導細胞周期停滯并抑制表達誘導細胞凋亡的細胞周期蛋白D1和視網膜母細胞瘤的磷酸化［28］。動物實驗中已經證明了二甲雙胍在APCMin/＋中小鼠家族性息肉病中的保護作用［29］。其他可能抗腫瘤潛力的潛在機制二甲雙胍包括其肥胖拮抗作用［30］、抗炎作用和腫瘤干細胞殺傷作用［31］。這些數據強有力地支持二甲雙胍可能成為癌癥治療選擇之一。然而，其發生發展的機制仍然有待進一步的詳細研究。

圖2 結直腸腺瘤在服用、未服用二甲雙胍者中患病人數比較的Meta分析結果

圖3 Meta分析結果的漏斗圖

本文采用合并的OR和95%CI估計二甲雙胍治療與結腸直腸腺瘤之間的結果。發現二甲雙胍的使用可以減少結直腸腺瘤發生率。研究之間存在異質性（I2=57%，P=0.008）。首先，異質性產生的原因可能由研究設計，人種的差異引起。由漏斗圖可知可能存在發表偏倚，陽性結果易于發表可能是導致發表偏倚的重要原因，但是，幾乎所有的結果均顯示二甲雙胍具有保護作用。其次，研究中使用二甲雙胍的劑量和持續時間尚不一致，大多數二甲雙胍研究通常分為兩組：二甲雙胍組與未使用二甲雙胍組，很少有研究提及二甲雙胍使用時間及劑量，二甲雙胍使用和2型糖尿病患者的結腸腺瘤發生率可能存在劑量反應關系，這是又一異質性的來源。第三，研究中可能存在一些混雜因素影響結果，比如：年齡、性別、體重指數、糖尿病持續時間、糖化血紅蛋白、阿司匹林使用和胰島素使用、吸煙、飲酒史［31］，本文納入的文章中無法詳盡地獲取以上信息。且患者在服用二甲雙胍降糖的同時可能合并使用其他降糖藥，如噻唑烷二酮類，磺脲類以及皮下注射胰島素降糖，僅觀察到二甲雙胍的有用活性，可能忽略了其他降血糖藥物的作用。未來的研究需要考慮以上可能存在的混雜因素，以便提供更準確的結果用以估算二甲雙胍治療結直腸腺瘤發病率。后序還需要進一步的前瞻性研究，特別是需要進行大規模臨床研究和細胞實驗以確認結腸直腸腺瘤與服用二甲雙胍之間的關系，提高結論的可靠性以及為后期應用于臨床作出鋪墊。