腦卒中后癲癇應用丙戊酸鈉與乙拉西坦聯合治療的臨床療效分析

賈麗娟，陳 鵬，魚麗萍，王 沛

(陜西省咸陽市第一人民醫院神經內科，陜西 咸陽 712000)

腦卒中后繼發性癲癇(post stoke pilepsy，PSE)是腦卒中嚴重并發癥之一，可加重腦組織病理性、不可逆性損傷，極易誘發高血壓、高血糖等并發癥，威脅患者生命健康[1]。目前，臨床針對早發性PSE患者治療以短期抗癲癇藥物治療為主，針對遲發型癲癇患者需進行長期、規律甚至終身用藥，但傳統抗癲癇藥物不良反應多且副作用強，極易損傷患者的認知功能，不利患者整體康復[2，3]。丙戊酸鈉屬于廣泛用于臨床的一線抗癲癇藥物，已被多項研究證實可明確改善全身強直陣攣性發作及失神發作，但有一定不良反應，如胃腸道反應、困倦或肌肉肌肉震顫等[3]。近來年，作為第2代抗癲癇藥的左乙拉西坦因獨特抗癲癇作用機制、藥效確切、不良反應輕、耐受性良好等特點，逐漸成為新型一線抗癲癇藥物[4]。但臨床針對上述兩種藥物聯合治療PSE的報道相對較少。本文探討兩種藥物聯合治療PSE的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2017年8月至2018年8月我院收治的PSE患者86例。納入標準：遵循中華神經科學會制定《各類腦血管疾病診斷要點》[5]關于腦卒中的診斷標準，經頭顱CT或MRI確診者；參照國際抗癲癇聯盟制定關于癲癇綜合征的診斷標準，經腦電圖顯示為典型癲癇表現者；腦卒中發生2周以后發生癲癇(遲發型癲癇)，1年內發作次數≥2次者；符合醫院對受試者相關倫理要求和《赫爾辛基宣言》規定，簽署知情同意書者。排除標準：除腦卒中之外其他病因(腦外傷、顱腦腫瘤、顱腦手術等)繼發癲癇者；原發性癲癇者；甲狀腺功能障礙者；腫瘤患者；胃腸道系統疾病者；嚴重心、肝、腎等重要臟器器質性病變者；其他代謝性疾病者；對本研究藥物嚴重不耐受者；過敏體質者；神經系統疾病者；除腦卒中之外其他病因所致認知功能障礙者；對本研究藥物存在禁忌證者；撤銷知情同意書者；受試、隨訪過程中失聯、失訪、擅自中止者。采用隨機數字表法分為對照組和觀察組各43例。兩組基線資料比較，差異無統計學意義(P> 0.05)，見表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2 方法所有患者依照常規神經內科腦卒中治療方案進行治療，包括降低顱內壓，腦神經保護，控制血糖、血脂及血壓，預防肺炎、靜脈血栓，改善微循環及抗血小板聚集等。針對癲癇狀態持續者給予安定治療。

對照組給予丙戊酸鈉緩釋片(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H19991395，規格：0.2 g)15～20 mg/kg，po，qd，連續治療7 d后觀察患者癲癇癥狀控制情況，若癥狀得以緩解，則維持該劑量，若癥狀未控制，則調整劑量為20～30 mg/kg，qd。觀察組在對照組用藥基礎上給予左乙拉西坦片[商品名：Levetiracetam Tablets(Keppra)，比利時UCB Pharma S.A，注冊證號：H20110410，規格：0.5 g]0.5 g/次，po，bid，治療1周后，觀察患者癲癇控制效果及藥物耐受性，可逐漸調整藥物劑量至1.5 g/次，bid。兩組持續治療12月后逐漸停藥觀察，若患者停藥后仍癲癇復發，則長期用藥。兩組均隨訪1年，期間囑患者定期門診復查1次/月，測定患者肝功能、血常規、電解質、血脂、血糖等；觀察并統計兩組癲癇發作情況等。

1.3 觀察指標①臨床療效評價：遵循《癲癇發作分類與藥物臨床療效評定的建議(草案)》[7]相關標準，評估兩組治療1年后的臨床療效，顯效：癲癇發作頻率降低在75%以上，有效：發作頻率降低控制在50%～75%，無效：發作頻率降低不足50%，甚至病情加重。記錄總有效率=(顯效數+有效數)/總例數×100%。②癲癇發作情況：統計兩組治療1年內癲癇發作次數和癲癇發作持續時間。③癲癇發作時昏迷程度：采用格拉斯哥昏迷評分法(GCS)[8]對兩組癲癇發作時的昏迷程度進行評估，內容涉及說話、睜眼、運動反應三項目，分值越低，表示患者昏迷程度越重。④認知功能：參照蒙特利爾認知評估量表(MoCA)[9]評估患者認知功能，內容涉及執行能力、命名、注意、語言、抽象、延遲記憶、定向共7項，總分30分，總分值越高，反映患者認知功能改善越好。⑤日常生活能力：采用改良Bathel量表(MBI量表)[20]評估患者日常生活能力，內容包括8個自我照顧活動項目(修飾、穿衣、進食、洗澡、大便控制、小便控制、如廁、床椅轉移)和2項行動相關活動(輪椅行進或平地行走、上下樓梯)，分值100分，得分越高，提示患者日常生活能力越好。⑥血清相關蛋白水平測定：采血時間為治療前及治療1年后的清晨，抽取患者空腹外周靜脈血，經離心分裂，靜置取上清液，冷藏后備檢。采用酶聯免疫吸附檢驗法測定血清腦源性神經營養因子(BDNF)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)水平。⑦安全性評估：每月定期評估兩組用藥安全性，記錄不良反應情況。

1.4 統計學方法采用SPSS 19.0軟件處理數據。計量資料比較采用t檢驗，重復測量數據比較采用方差分析及LSD-t檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較觀察組臨床療效和總有效率均高于對照組(P< 0.05)，見表2。

2.2 兩組癲癇癥狀緩解情況比較治療后，兩組癲癇發作次數均減少，發作持續時間均縮短(P< 0.05)，觀察組變化幅度大于對照組(P< 0.05)，見表3。

表2 兩組臨床療效比較 [n(%)]

表3 兩組癲癇癥狀緩解情況比較

a與治療前比較，P< 0.05

2.3 兩組GCS評分、MoCA評分及MBI評分比較

治療后，兩組GCS評分、MoCA評分及MBI評分均提高(P< 0.05)，觀察組上升幅度大于對照組(P< 0.05)，見表4。

表4 兩組GCS評分、MoCA評分及MBI評分比較 (分)

a與治療前比較，P< 0.05

2.4 兩組血清BDNF、NSE水平比較治療后，兩組血清BDNF水平升高，血清NSE水平降低(P< 0.05)，觀察組變化幅度大于對照組(P< 0.05)，見表5。

表5 兩組血清BDNF、NSE水平比較 (ng/ml)

a與治療前比較，P< 0.05

2.5 安全性評估觀察組出現皮疹、惡心及腹瀉各1例，對照組出現肝功能異常、失眠、頭暈、惡心各1例，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P> 0.05)。

3 討論

PSE屬于繼發性癲癇，由于腦卒中發生導致腦神經元損傷，細胞膜穩定性降低和細胞通透性改變，影響腦神經遞質所表達的離子通道，造成神經遞質、細胞內外離子外流，進而致使腦部神經元興奮性增高及同步化異常放電，從而引起反復癇性發作[11]。徐菲等[12]研究證實，PSE發作的獨立危險因素與肺部有感染、病灶面積及病灶所處皮質等關系緊密。目前，針對PSE治療主要以抗癲癇藥物為主，其中以苯巴比妥、丙戊酸鈉、卡馬西最為常見，但整體療效不佳，對陣攣發作改善效果不明顯。

作為應用廣泛的一線抗癲癇藥物——丙戊酸鈉，其抗反復癇性發作的作用機制是利用易透過血腦屏障的特性，通過阻斷氨基丁酰轉化酶、丁醛酸脫氫酶的活性表達，以增加突觸間傳遞和降低神經元異常放電；同時，還可對鈣離子等通道產生一定調節作用，并影響皮質-丘腦-皮質環路在皮層功能重構過程，以達到降低腦神經元異常興奮和持續放電的作用[13]。乙拉西坦作為有獨特的抗癲癇作用機制的第2代抗癲癇藥，具有溶解性好、滲透性高、藥效吸收快、不良反應低等特點，為吡咯烷酮衍生物，能與大腦突觸囊泡蛋白2 A(SV2 A)亞基結合，在保持神經元正常活性的前提下，以阻斷神經元細胞膜異常持續放電，并減弱病灶興奮擴散，提高正常腦組織興奮閾值，從而有效降低癲癇發作頻率與程度[14]。本研究中，將丙戊酸鈉聯合乙拉西坦治療PSE患者，臨床總有效率為86.05%，明顯高于單純應用丙戊酸鈉治療，與宋淑玲等[15]報道的兩種藥物聯合治療PSE的83.33%略高；觀察組癲癇發作次數降低，發作時間縮短，改善效果均優于對照組，說明聯合治療PSE患者的臨床療效顯著，能明顯改善PSE的發作程度。

本研究發現，觀察組治療1年后的GCS評分、MBI評分及MoCA評分均下降，且低于對照組，提示兩種藥物聯合使用可能改善PSE患者的發作時的昏迷狀況，增強其認知功能，有助于患者的日常生活能力提高。分析原因，腦卒中能引起引起短暫性大腦功能障礙，造成神經細胞損傷可能為致癇灶，遲發型癲癇由于致癇灶難以徹底清除，發作時昏迷癥狀嚴重，且對認知功能造成一定損傷，甚至可能會進一步加重神經功能損傷，影響患者日常生活能力；而左乙拉西坦并不直接對神經遞質傳遞產生抑制作用，可能通過依賴SV2 A在神經細胞膜上的調制效應，以改善癲癇發作昏迷癥狀，增強大腦某方面潛在的認知能力，達到恢復患者日常生活能力的目的[15～17]。張艷麗等[18]研究發現，PSE患者血清中BDNF、NSE水平呈異常表達，且兩者互呈負相關，BDNF高水平表達可減少神經細胞凋亡數量，對中樞神經系統和周圍神經系統的神經細胞和膠質細胞均有積極影響；而神經元NSE流入血清中，可預示神經細胞損傷和脫髓鞘病變，上述兩種生化標志物對鑒別PSE病變恢復和進展均有一定診斷價值。本文中，兩組血清BDNF水平升高，NSE水平降低，觀察組改善效果較對照組更佳，提示丙戊酸鈉聯合乙拉西坦治療PSE患者可能是通過上調BDNF水平，抑制NSE高水平表達的作用機制，以達到修復并保護神經元細胞和促進病情康復的目的。最后，兩組不良反應少，且不良反應總發生率差異無統計學意義，說明兩者用藥安全性良好，黃先萍等[19]報道可支持本文論點。

綜上所述，丙戊酸鈉聯合乙拉西坦治療PSE療效確切，可明顯減少患者癲癇發作頻次和縮短持續發作時間，減輕患者發作時昏迷程度，有效增強患者的認知功能和提高其日常生活能力，利于患者神經系統損傷修復和疾病康復，藥物安全性良好，臨床值得推薦。