成人非典型感染后急性腎小球腎炎2例報告

蒲 蕾，張 萍，李貴森

(四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科，四川 成都 610072)

病例1，女，30歲。因“雙下肢水腫伴惡心，嘔吐1周”于2017年9月1日入院。既往史、個人史及家族史無特殊。查體：血壓(BP) 137/91 mmHg，心、肺及腹部查體無陽性體征，腎區(qū)無叩痛，雙下肢中度凹陷性水腫。實驗室檢查：血常規(guī)：血紅蛋白(HGB) 116 g/L，余正常；血生化：尿素氮(BUN) 8.08 mmol/L，肌酐(Crea) 148.9 μmol/L，血漿白蛋白(ALB) 29 g/L，余指標無異常。體液免疫：補體C3<0.181，抗“O”582 IU/ml，余指標正常。抗核抗體(ENA)譜及抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)陰性。小便常規(guī)：蛋白3+，紅細胞700個/μl，24小時尿蛋白定量：6.72 g/24 h和6.5 g/24 h。尿培養(yǎng)提示：大腸埃希氏菌感染。泌尿系彩超：右腎11.9 cm×5.2 cm，左腎12.8 cm×6.4 cm，皮髓分界清楚，雙腎血流灌注可。腎活檢病理：免疫熒光：C3++～+++ 毛細血管及節(jié)段系膜區(qū)塊狀沉積，IgG、IgM、IgA、C1q、κ、λ均陰性。 光鏡：見6個小球，球內(nèi)細胞數(shù)增多，小球系膜細胞和基質(zhì)輕至中度彌漫性增生，可見彌漫節(jié)段性內(nèi)皮細胞增生，少數(shù)中性粒細胞浸潤，部分毛細血管腔狹窄或堵塞，節(jié)段系膜區(qū)可見嗜復紅蛋白沉積。腎小管上皮細胞顆粒變性，腎間質(zhì)彌漫性水腫，少量淋巴及單核細胞浸潤。電鏡：系膜細胞和基質(zhì)輕至中度增生伴節(jié)段性內(nèi)皮細胞增生，上皮細胞足突廣泛融合伴微絨毛變性，未見確切電子致密物沉積。診斷：彌漫增生性腎小球腎炎伴C3沉積。給予抗細菌感染治療。門診隨訪半年，每月使用長效青霉素1次。患者C3水平、腎功能恢復正常，但持續(xù)存在蛋白尿及血尿，24小時尿蛋白定量仍升高。患者拒絕使用激素治療，于出院3月后加用雷公藤20 mg tid治療，經(jīng)治療后尿蛋白定量明顯降低，見表1。

病例2，女，31歲。因“發(fā)熱13天，伴雙下肢水腫8天”于2017年12月8日入院。既往史、個人史及家族史無特殊。查體：BP 116/76 mmHg。心、肺及腹部查體無陽性體征，雙腎區(qū)叩痛，雙下肢中度凹陷性水腫。實驗室檢查：血常規(guī)：HGB 87 g/L，余正常；血沉：59 mm/min；血生化：BUN 14 mmol/L，Crea 241.3 μmol/L，ALB 26.2 g/L，余指標無異常。體液免疫：補體C3 0.273，抗“O”<49.7IU/ml，余指標正常。ENA及ANCA陰性。小便常規(guī)：蛋白3+，紅細胞1000個/μl，24小時尿蛋白定量：5.06 g/24 h和5.5 g/24 h。TOCH實驗：巨細胞病毒抗體(CMV-IgG)陽性，風疹病毒抗體(Ru-IgG)陽性，單純皰疹病毒1/2抗體(HSV1/2-IgG)陽性。EB病毒DNA(EBV-DNA)陽性。胸部CT檢查提示雙肺下葉，右肺中葉及左肺舌葉見斑片影及條片影，考慮炎變；泌尿系彩超：右腎11 cm×3.9 cm，左腎11.6 cm×4.9 cm，雙腎血流灌注可。腎臟活檢病理：免疫熒光：IgM+，C3++～+++ 毛細血管壁及節(jié)段系膜區(qū)粗顆粒狀及塊狀沉積，IgG，IgA，C1q，κ，λ均陰性。光鏡：可見10個小球，球內(nèi)細胞數(shù)增多，小球系膜細胞和基質(zhì)輕至中度彌漫性增生，可見彌漫球性或節(jié)段性內(nèi)皮細胞增生，多數(shù)系膜區(qū)增寬，可見少量中性粒細胞浸潤，部分毛細血管腔狹窄或堵塞。腎小管上皮細胞空泡及顆粒變性，腎間質(zhì)彌漫性水腫，部分炎細胞分布于靜脈周圍。電鏡：系膜細胞和基質(zhì)中度增生，較多內(nèi)皮細胞增生，節(jié)段內(nèi)皮下可見少量塊狀電子致密物沉積，上皮細胞足突部分融合。診斷：彌漫性增生性腎小球腎炎伴C3沉積。給予抗細菌感染及抗病毒治療后，復查EBV-DNA病毒陰性，給予強的松35 mg qd抑制免疫治療。門診隨訪半年，患者補體C3水平恢復，腎功能恢復正常，尿蛋白定量正常，見表2。

表1 患者門診隨訪指標

NA：未做

表2 患者門診隨訪指標

NA：未做

討論感染后急性腎小球腎炎(postinfectious glomerulonephritis，PIGN)隨著社會經(jīng)濟狀態(tài)及有效的抗生素的使用，在發(fā)達國家?guī)缀跸АＴ诎l(fā)展中國家兒童和成年人的發(fā)病率仍達到每年每百萬人200例[1]。與兒童患者不同的是，成人前驅(qū)感染的部位可以是呼吸道，也可以是泌尿道，甚至有些感染沒有明顯的臨床癥狀。現(xiàn)有的研究提示，導致感染后急性腎炎綜合征的病原除了鏈球菌以外，常見的病原菌還有，如表皮葡萄球菌，大腸桿菌，肺炎克雷伯菌等，以及一些病毒，真菌感染也可以導致感染后急性腎炎綜合征[2，3]。

典型的PIGN的臨床表現(xiàn)：肉眼或顯微鏡下血尿，蛋白尿，高血壓，水腫及不同程度的腎功能損害。報道的2例患者符合急性腎炎綜合征診斷，但均出現(xiàn)了大量蛋白尿伴低蛋白血癥的腎病綜合征表現(xiàn)，這是感染后急性腎炎綜合征不常見的臨床癥狀。導致這類臨床表現(xiàn)的原因，可能與所感染的病原有關，如人類細微病毒B19(HPVB19)感染的患者可以出現(xiàn)大量蛋白尿表現(xiàn)，這可能與其導致了腎臟足細胞病變有關[4，5]。報道的2例患者腎活檢的電鏡結(jié)果均提示上皮細胞足突的融合，提示有足細胞病變的存在。另外，由于病原體不同，導致不同的致腎臟病抗原蛋白產(chǎn)生，通過不同的循環(huán)免疫復合物或原位免疫復合物途徑，激活宿主自身特異性的免疫反應，引起不同的腎臟病理損害。因此不同的病原體感染可能導致急性腎炎綜合征患者表現(xiàn)有非典型的臨床癥狀[3]。病例1雖然有抗“O”的高滴度，提示鏈球菌感染，但同時合并大腸桿菌導致的尿路感染，不能完全排除該細菌在疾病過程中的參與。病例2有呼吸道感染的證據(jù)，僅有EBV-DNA的陽性，因為無法檢測EBVIgM，也不能肯定EBV的現(xiàn)癥感染。無法檢測如HPVB19這類的病原。

經(jīng)典的PIGN病理表現(xiàn)為彌漫性毛細血管內(nèi)增生性腎小球腎炎，在嚴重的病例中，可以出現(xiàn)毛細血管外的增生，一般不超過50%的腎小球。免疫熒光總是有C3沉積，早期病例也通常有IgG的沉積。電鏡下表現(xiàn)為基底膜上皮側(cè)的電子致密物沉積，常呈“駝峰狀”，后期隨著上皮下沉積的減少，可以出現(xiàn)系膜區(qū)的沉積[3，6]。2例患者腎臟活檢結(jié)果中光鏡表現(xiàn)并不是典型的毛細血管內(nèi)增生性腎小球腎炎，均存在彌漫的毛細血管外系膜細胞及基質(zhì)輕至中度增生。電鏡均未發(fā)現(xiàn)上皮下“駝峰狀”的電子致密物沉積，且都出現(xiàn)了上皮細胞足突的融合，表現(xiàn)有足細胞的損傷。這些病理表現(xiàn)可能提示了非鏈球菌的其他病原感染。Sethi等對“非典型”感染后急性腎小球腎炎(atypical postinfectious glomerulonephritis，aPIGN)的病理表現(xiàn)進行了總結(jié)，與PIGN不同的是，aPIGN其免疫熒光通常沒有免疫球蛋白的沉積，如有，僅僅出現(xiàn)IgG弱陽性。且電鏡下，可以出現(xiàn)大量的系膜區(qū)及內(nèi)皮下的電子致密物沉積，而PIGN很少出現(xiàn)[7]。這樣的表現(xiàn)在2例中有不同程度的體現(xiàn)，這種不典型表現(xiàn)被認為是同補體替代途徑的異常有關。另有關于PIGN的報道，由于患者持續(xù)的低補體血癥及大量蛋白尿，3月后重復腎活檢證實患者腎臟病變符合C3腎病表現(xiàn)[8]。因此，病理提示有非典型病理表現(xiàn)的PIGN時，應注意與C3腎病鑒別[3，9]。需要隨訪患者血清C3水平的恢復情況，如有C3的延遲恢復，或持續(xù)有尿檢異常，必要時應做重復腎活檢。

隨訪發(fā)現(xiàn)病例1的C3在發(fā)病后8周內(nèi)恢復正常，但有持續(xù)的血尿及蛋白尿，提示轉(zhuǎn)入慢性腎小球腎炎。與兒童患者不同，成人PIGN往往成進行性發(fā)展，僅40%～50%患者可完全恢復，有超過10%的患者會持續(xù)存在活動性的尿沉渣，腎性高血壓，進展為慢性腎小球腎炎[10，11]。一項研究分析了11例“非典型”感染后腎小球腎炎患者，11例患者均存在持續(xù)的蛋白尿及血尿，僅有7例患者有低C3表現(xiàn)，補體替代途徑評價發(fā)現(xiàn)11例患者中有10例患者存在補體的自身抗體或補體基因的突變，因此即使患者在8周內(nèi)C3水平恢復正常，補體替代途徑的異常仍可能是這些患者持續(xù)存在血尿和蛋白尿的原因[7]。2例患者均使用了免疫抑制藥物治療使病情得到緩解，不同與常規(guī)的PIGN治療和病情的轉(zhuǎn)歸。該類患者需長期隨訪C3水平，有條件應該對患者的補體替代途徑進行評價。

本報道中的2例均為成年患者，診斷感染后急性腎小球腎炎明確。但2例的臨床過程及病理結(jié)果又有不典型的表現(xiàn)，如感染的病原不肯定，有病例出現(xiàn)了持續(xù)的血尿蛋白尿，病理的表現(xiàn)雖為增殖性的腎小球腎炎，但免疫熒光及電子致密物沉積的部位為“非典型”表現(xiàn)。這些均提示這類患者可能存在有不同于典型感染后腎小球腎炎的發(fā)病機制及臨床預后，有條件時應篩查更多可能的感染病原，并對補體替代途徑等進行評價，長期隨訪觀察，及時調(diào)整治療策略。