瑞芬太尼和丙泊酚經驗性劑量的組合優化用于宮腔鏡手術麻醉的探討

宋 琳，蔣 茹，黃詠磊，杭燕南，黃貞玲

(上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院麻醉科，上海 200001)

宮腔鏡手術是用于早期診斷和治療宮腔內疾病的微創手術，該術式組織損傷極低，具有時間短、創傷小、恢復快等優勢。但宮頸感覺神經豐富，宮頸擴張痛及鉗刮宮腔時刺激迷走神經引起的不適，加之畏懼、焦慮心理，患者難以忍受。因此手術通常需在麻醉狀態下進行。理想的宮腔鏡手術麻醉要求既能使患者快速入睡，手術期間保持充分鎮靜和鎮痛，又能使患者術后及時蘇醒，同時避免發生不良反應[1]。瑞芬太尼聯合丙泊酚單次注射用于宮腔鏡手術效果肯定，常用劑量范圍大致確定，但不同劑量組合的優缺點尚需進一步闡明。本研究擬從臨床角度出發，探討二者何種經驗性方案間是否存在本質上的差異、患者麻醉恢復取決于組合中的哪種成分以及哪一種組合方案較好。

1 資料與方法

1.1 一般資料2016年10月至2017年8月收集我院ASA分級I～II級、擇期靜脈麻醉下行宮腔鏡手術的女性患者120例。所有患者既往無心、肺、肝、腎及內分泌疾病，無藥物過敏史，血常規無明顯異常，心電圖檢查正常。采用隨機數字表將患者分為以下四組各30例。各組年齡、體重、身高、手術時間比較，差異無統計學意義(P> 0.05)，見表1。本研究經上海仁濟醫院倫理委員會同意，患者均簽署知情同意書。

表1 四組患者基本情況比較

1.2 方法所有患者均按照醫院常規術前禁食6 h，禁飲4 h，不使用術前藥。入室后開放左側手臂靜脈，靜脈滴注氯化鈉注射液，鼻導管吸氧3 L/min。監護儀監測心率(HR)、血壓(BP)和氧飽和度(SpO2)。瑞芬太尼(宜昌人福藥業有限責任公司，批號6140903)的配置濃度為10 μg/ml，丙泊酚(阿斯利康公司，批號KV575)濃度為10 mg/ml。所有患者手術開始前1 min緩慢順序靜脈注射瑞芬太尼和丙泊酚，注射時間約30 s。30 s內患者意識一旦消失即行手術；30 s內意識仍未消失者也即刻施行手術，術中根據患者體動反應(以是否影響手術操作為度)決定是否追加給藥，每次追加丙泊酚0.5 mg/kg。術畢必要時給予鎮痛藥物以緩解腹痛。術中SpO2<92%時視為呼吸抑制給予面罩手控輔助呼吸。所有患者均順利完成麻醉和手術，術后隨訪，無與所用藥物相關的殘留不良反應。

1.3 觀察指標①定向力恢復時間：從開始注射麻醉藥至患者清醒，能自如回答身處何時、何地、姓名和年齡的時間；②低氧發生率：術中發生低氧血癥(SpO2≤92%)[1]的患者比率；③不良反應：麻醉過程中出現咳嗽和舌后墜(如果有)患者的百分比。④觀察并記錄藥物用量及追加藥物的病例數和劑量、起效時間、手術時間等。⑤監測并記錄HR基礎值和最低值，HR<50次/分定義為心動過緩。⑥記錄誘導前、睫毛反射消失時和定向力恢復時的BP。⑦患者進入麻醉恢復室后常規行OAA/S鎮靜警醒評分[2]。

1.4 統計學方法采用GraphPad Prism 7.04分析和處理數據。正態分布計量資料以均數±標準差表示，組間比較用單因素方差分析或LSD-t檢驗；非正態分布數據采用中位數(四分位距)描述和Kruskal-Wallis檢驗分析；計數資料以百分比表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 麻醉效果和質量各組起效時間差異無統計學意義。各組間瑞芬太尼追加劑量相似，I組追加丙泊酚例數顯著多于IV組(P< 0.05)。IV組患者丙泊酚使用總量最大，平均定向力恢復時間較I組、II組和III組顯著延長(均P<0.001)；I組患者定向力恢復時間顯著低于II組(P< 0.05)，III組患者定向力恢復時間和I、II組相似(P> 0.05)，見表2。

2.2 不良反應各組的低氧發生率比較差異無統計學意義。 I組咳嗽發生率顯著高于II、IV組(P均< 0.05)。III組1例患者發生舌后墜，IV組發生舌后墜和躁動患者各1例，組間無差異(P> 0.05)。I、II、III、IV組分別有6、3、2和0例患者意識未消失但手術均成功施行，復蘇室評分低于3分者分別有0、1、0和3例，組間差異無統計學意義(P> 0.05)，見表2。

表2 各組麻醉質量相關指標比較 (n=30)

*與II組比較，P< 0.05；?與I、II、III組比較，P< 0.05；#與II、IV組比較，P< 0.05；$與IV組比較P< 0.05

2.3 各組心率和血壓的變化表3示四組患者麻醉過程中HR均較基礎值顯著減慢(P< 0.01)，但各組間無差別且無患者出現心動過緩。四組患者睫毛反射消失時的平均動脈壓相比誘導前顯著降低(P< 0.01)，但各組間無差別。

表3 各組心率和血壓變化(n=30)

*與基礎值比較，P< 0.01；?與誘導前相比，P< 0.01

3 討論

丙泊酚為快速、短效靜脈全身麻醉藥，起效快誘導平穩，無肌肉不自主運動、咳嗽、呃逆等不良反應，蘇醒迅速而完全，是宮腔鏡手術最常用的麻醉藥物之一。但丙泊酚鎮痛作用很弱，需與鎮痛藥伍用，以控制膨宮、牽拉宮頸、手術操作等刺激引起的患者下腹部脹痛不適，同時減少丙泊酚用量從而減輕其不良反應[2]。因此，本研究通過異丙酚聯合不同劑量瑞芬太尼來觀察無痛宮腔鏡檢查的麻醉效果，并探討聯合應用時的合理劑量。研究結果表明：①丙泊酚和瑞芬太尼合用，患者定向力恢復時間取決于丙泊酚用量；②各種配伍均具有麻醉起效和蘇醒迅速的特點；以II組(瑞芬太尼1.5 mg/kg +丙泊酚1.5 mg/kg)的配方效果最佳；③無論何種配伍，常見不良反應如低氧發生率并無差異，臨床均應加強呼吸功能監測。瑞芬太尼是阿片類受體激動劑，具有起效快、消除快等特點，其代謝途徑為被組織和血漿中非特異酯酶迅速水解，不依賴肝腎功能，即使重復用藥也無蓄積，適于臨床持續輸注給藥，便于調節，不論輸注時間長短，停藥后藥效均能較快消除[3]。瑞芬太尼有一定呼吸抑制作用，心血管抑制較芬太尼強。瑞芬太尼對血流動力學的影響呈劑量依賴性，成人泵注2.0 μg/(kg·min)以上易發生低血壓和心動過緩[4]。本研究表明誘導時均出現較明顯心率減慢，這可能是兩藥本身及其協同心血管抑制作用有關。楊和錢等[4，5]研究表明，丙泊酚和瑞芬太尼對降壓具有協同效應，降壓效應主要與丙泊酚用量有關[6]，本研究中患者睫毛反射消失后血壓均明顯降低，最低為56 mmHg，但為一過性，無需特殊處理。本研究選擇以定向力恢復時間、低氧發生率和咳嗽等不良反應作為麻醉質量的主要評判指標，主要是基于宮腔鏡手術的特點和臨床麻醉醫師的主要關注點確定：手術時間短(3～14 min，平均時間7 min)，要求麻醉起效和恢復迅速，而定向力恢復是確定患者離院的主要考察指標；選擇低氧發生率而非呼吸頻率作為指標，主要是由于患者術前緊張焦慮的心理，此時測定的呼吸頻率也非基礎頻率，而且術前、術中和術后很難進行比較。丙泊酚的藥理特點是起效和蘇醒較快，而瑞芬太尼也具有起效和消除迅速的特點[3]，因而既能滿足術中麻醉需求，又能使患者及時蘇醒。兩者復合使用時，優點更為突出。文獻報告的瑞芬太尼劑量0.2～1 g/kg，有研究證實瑞芬太尼抑制體動反應的半數有效劑量(ED50)為0.41 g/kg，自主通氣時出現呼吸抑制的ED50為0.67 μg/kg[7，8]。本研究瑞芬太尼劑量是1.0 μg/kg和1.5 g/kg，顯然高于呼吸抑制的半數有效量，盡管復合應用了不同劑量的丙泊酚，低氧的發生率并無差異。考慮到瑞芬太尼和丙泊酚對鎮靜鎮痛效應的協同性[8]，當降低瑞芬太尼劑量時，有必要增加丙泊酚的劑量以維持麻醉效果，而丙泊酚是患者手術后定向力恢復時間的主要決定因素，也是組合用藥起效的關鍵因素。從本研究觀察我們發現，大部分患者定向力恢復后仍可以繼續手術，證明這種狀態下鎮痛充分；而且有相當數量的患者即便沒有達到意識消失，手術仍可以進行，提示可以進一步減少瑞芬太尼的用量，同時提高丙泊酚的使用劑量。但應該關注的是丙泊酚對循環系統的顯著影響[9]，特別是在高劑量(血漿濃度)的情況下。改變用藥方式以維持最低鎮靜麻醉濃度(較低的血漿峰濃度)，而減少血流動力學影響是我們應該考慮的方向。合適的靜脈維持輸注或靶控輸注可能是值得探索的方向。本觀察未能證實原先設想的最佳劑量組合，可能與研究方法的局限性有關：①單次給藥時血藥濃度瞬間升高，可能遠高于不良反應(如呼吸抑制)濃度；但如減少用量，維持治療濃度的時間又太短；②改用靶控輸注維持最低有效濃度可能較為合適，但該法達效應穩態時間耗時較長，瑞芬太尼、丙泊酚分別需6、15 min[10]。不適合臨床快節奏的要求，相對而言以II組(瑞芬太尼1.5 mg/kg +丙泊酚1.5 mg/kg)的配方最合理，在當今繁重工作中具有一定的臨床實用性。研究證實丙泊酚和瑞芬太尼合用起效和蘇醒迅速，但無論何種配伍，均需嚴密關注咳嗽和低氧等不良反應。改善用藥方式可能是今后進一步探索安全可靠的靜脈麻醉之路。