西達(dá)本胺聯(lián)合氟達(dá)拉濱治療復(fù)發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病的療效及安全性分析

章 嘉，任伶俐，龔小琴，王 琿

(1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，四川 南充 637000；2.四川省蓬安縣婦幼保健院，四川 南充 637800)

急性淋巴細(xì)胞白血病是一種最常見的致命疾病[1]，大部分患者經(jīng)臨床治療后會(huì)出現(xiàn)耐藥性和疾病復(fù)發(fā)，使其生存受到嚴(yán)重影響[2]，因此需采用新的化療藥物以及組合全面加強(qiáng)治療。氟達(dá)拉濱是阿糖腺苷的氟化核苷酸類似物，對腫瘤、慢性或急性淋巴細(xì)胞白血病有較好的治療效果，但是文獻(xiàn)報(bào)道其對人體的毒副作用也十分明顯[3]。西達(dá)本胺是中國首次自主研發(fā)的亞型選擇性組蛋白去乙?；敢种苿黄毡閼?yīng)用于復(fù)發(fā)及難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤的臨床治療中[4]，關(guān)于其在復(fù)發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病中的應(yīng)用還未見報(bào)道。本研究就西達(dá)本胺聯(lián)合氟達(dá)拉濱治療復(fù)發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病的療效及安全性進(jìn)行相關(guān)分析，以期發(fā)現(xiàn)合適的臨床用藥方案來提高患者預(yù)后，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2013年1月至2015年1月我院治療的124例復(fù)發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《急性白血病的WHO最新分類診斷標(biāo)準(zhǔn)》[5]中關(guān)于復(fù)發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②具有閱讀和理解能力；③患者和家屬知曉治療過程并自愿參與配合。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠、哺乳期婦女；②對治療藥物過敏者；③合并有其他重大疾病者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組各62例，對照組男35例，女27例；年齡25～58歲[(36.35±6.34)歲]；病程2～60月[(11.23±2.17)月]；難治性10例；首次復(fù)發(fā)32例，2次復(fù)發(fā)25例，3次復(fù)發(fā)5例。觀察組男32例，女30例；年齡23～57歲[(35.96±6.86)歲]；病程1～62月[(11.74±2.78)月]；難治性8例；首次復(fù)發(fā)30例，2次復(fù)發(fā)28例，3次復(fù)發(fā)4例。兩組性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法對照組單獨(dú)使用氟達(dá)拉濱治療，每周一至周五靜脈注射氟達(dá)拉濱(生產(chǎn)企業(yè)：重慶萊美藥業(yè)股份有限公司；規(guī)格：50 mg；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20059418)30 mg/(m2·d)，4 w為一個(gè)周期。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合服用西達(dá)本胺(生產(chǎn)企業(yè)：深圳微芯生物科技股份有限公司；規(guī)格：5 mg/片，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20140129)，30 mg/次，2次/周，共服用1個(gè)療程(2 w)。

1.3 檢測方法于治療前、治療1個(gè)周期時(shí)常規(guī)采集兩組患者晨起空腹靜脈血5 ml(非抗凝)，按照試劑盒使用說明書，采用比色法檢測血清乳酸脫氨酶(LDH)水平，采用酶法測定腺甙脫氨酶(ADA)水平。

1.4 評估標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1療效評估標(biāo)準(zhǔn) 參考《中國成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療指南(2016年版)》[6]。完全緩解(CR)：外周血無原始細(xì)胞，無髓外白血病；骨髓三系造血恢復(fù)，原始細(xì)胞<5%；外周血中性粒細(xì)胞>1.0×109/L；外周血血小板>100×109/L；4w內(nèi)未復(fù)發(fā)。部分緩解(PR)：外周血中性粒細(xì)胞<1.0×109/L和(或)外周血血小板<100×109/L，其他同CR；未緩解(NR)：不滿足CR和PR的均為NR。總有效(OR)率=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.2生存質(zhì)量評估標(biāo)準(zhǔn) 采用世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測定量表簡表(WHOQOL-BREF)[7]對兩組患者生存質(zhì)量進(jìn)行評估。該量表包括生存質(zhì)量主觀感覺、健康狀況主觀感覺、生理、心理、社會(huì)關(guān)系和環(huán)境6個(gè)方面共26個(gè)條目，分?jǐn)?shù)越高表明患者此方面生存質(zhì)量越好。

1.5 觀察指標(biāo)對比兩組患者治療1個(gè)周期后療效，治療前、治療1個(gè)周期時(shí)血清生化標(biāo)志物(LDH、ADA)、生存質(zhì)量(WHOQOL-BREF)，隨訪3年記錄兩組患者復(fù)發(fā)率、生存率以及整個(gè)治療期間兩組患者出現(xiàn)的毒副作用及其發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法運(yùn)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料滿足正態(tài)性且兩組間方差齊，組間比較采用t檢驗(yàn)，不滿足則采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)；等級資料比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較觀察組和對照組中均有2例因?yàn)樵诨?個(gè)周期內(nèi)死亡而未能評價(jià)療效。余下患者進(jìn)行療效評價(jià)發(fā)現(xiàn)治療1個(gè)周期后，觀察組OR率及療效均高于對照組(P< 0.05)，見表1。

表1 兩組治療后療效比較 [n(%)]

2.2 兩組血清生化標(biāo)志物比較與治療前比較，治療1個(gè)周期兩組血清LDH、ADA均下降，且觀察組較對照組變化更顯著(P< 0.05)。見表2。

2.3 兩組生存質(zhì)量比較與治療前比較，治療1個(gè)周期兩組WHOQOL-BREF評分均升高，且觀察組較對照組變化更顯著(P< 0.05)。見表3。

2.4 兩組遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率和生存率比較術(shù)后1年隨訪，兩組均無失訪病例；術(shù)后3年隨訪，觀察組有4例(6.67%)失訪，對照組有3例(5.00%)失訪，兩組失訪率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.152，P= 0.697)。觀察組1年復(fù)發(fā)率和3年復(fù)發(fā)率均低于對照組，而1年生存率和3年生存率均高于對照組(P< 0.05)，見表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較治療期間，兩組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，大部分患者停藥或經(jīng)支持治療后毒副作用減緩，見表5。

表2 兩組血清生化標(biāo)志物比較 (U/L)

*與對照組比較，P< 0.05

表3 兩組患者生存質(zhì)量比較 (分)

*與對照組比較，P< 0.05

表4 兩組患者遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率和生存率比較 [n(%)]

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [n(%)]

3 討論

疾病復(fù)發(fā)是導(dǎo)致急性淋巴細(xì)胞白血病患者治療失敗的主要原因，機(jī)體白細(xì)胞數(shù)量異常增多、患者年齡增長以及染色體畸變等因素均可能導(dǎo)致較高的復(fù)發(fā)率[8]。相較原發(fā)性急性淋巴細(xì)胞白血病而言，復(fù)發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病患者治療難度進(jìn)一步加大，傳統(tǒng)藥物治療方案對其病情改善效果不佳[9]，因而本研究選用一種新的藥物組合方式來治療復(fù)發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病，最終得到效果較理想。

氟達(dá)拉濱是一種脫氧腺苷類似物，在細(xì)胞內(nèi)被磷酸化以三磷酸腺苷結(jié)合物形式存在[10]。此結(jié)合物能抑制DNA聚合酶、核糖核苷酸還原酶等與DNA合成密切相關(guān)的酶類，從而抑制DNA合成。除此之外，其還能直接作為DNA合成的基質(zhì)，引發(fā)細(xì)胞程序化凋亡[11]。相關(guān)研究指出，氟達(dá)拉濱已經(jīng)成為治療慢性淋巴細(xì)胞白血病的一種成熟藥物，且其與一定量阿糖胞苷聯(lián)合應(yīng)用可以產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)[12]。

西達(dá)本胺是近年來研究發(fā)現(xiàn)的一類組蛋白脫乙酰酶抑制劑，一經(jīng)面世即成為抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)。據(jù)報(bào)道，西達(dá)本胺能夠通過誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期阻滯發(fā)揮直接的抗白血病效應(yīng)。本研究中，觀察1個(gè)完整的化療周期后發(fā)現(xiàn)，經(jīng)氟達(dá)拉濱和西達(dá)本胺聯(lián)合治療組患者OR、CR、PR率均顯著高于單獨(dú)的氟達(dá)拉濱治療組，表明藥物聯(lián)合治療在短期內(nèi)對復(fù)發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病患者病情改善效果更加明顯。分析原因可能與兩種藥物的協(xié)同增效作用相關(guān)，西達(dá)本胺促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)氟達(dá)拉濱與三磷酸腺苷結(jié)合效率，增加氟達(dá)拉濱磷酸化水平，從而增強(qiáng)其在機(jī)體內(nèi)的抗腫瘤效應(yīng)。此外，西達(dá)本胺在氟達(dá)拉濱作用的基礎(chǔ)上也能進(jìn)一步發(fā)揮抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡作用，從而有效提高復(fù)發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病患者緩解率和生存質(zhì)量。

LDH和ADA是急性淋巴細(xì)胞白血病的生化標(biāo)志物，對其預(yù)后有一定的指示作用。在白血病患者中由于組織或細(xì)胞的損傷，血清LDH水平可能會(huì)顯著升高。吳必嘉等[13]研究發(fā)現(xiàn)，急性淋巴細(xì)胞白血病患者血清LDH水平顯著高于健康對照組，且經(jīng)治療后存活患者LDH水平顯著低于死亡患者，提示LDH能夠作為檢測急性淋巴細(xì)胞白血病和評估患者病情的一個(gè)指標(biāo)。ADA通常存在于機(jī)體的淋巴細(xì)胞和胸腺細(xì)胞中，其活性與淋巴細(xì)胞代謝緊密相關(guān)，研究已經(jīng)證實(shí)急性白血病淋巴細(xì)胞水平較正常淋巴細(xì)胞水平顯著升高，且與機(jī)體淋巴細(xì)胞水平相關(guān)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后血清LDH、ADA水平均顯著下降，且觀察組下降更明顯，表明氟達(dá)拉濱和西達(dá)本胺聯(lián)合用藥對患者病情改善更為有利，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)機(jī)體某些酶類的表達(dá)水平相關(guān)。

研究指出超出一定劑量的氟達(dá)拉濱和西達(dá)本胺均會(huì)對人體產(chǎn)生嚴(yán)重的神經(jīng)毒性，因此本研究還就兩種用藥方案的治療安全性進(jìn)行探究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者在治療過程中均有超半數(shù)患者出現(xiàn)骨髓抑制現(xiàn)象，導(dǎo)致血液白細(xì)胞和血小板有不同程度的下降。此外，還觀察到兩組患者出現(xiàn)以感染、脫發(fā)為主的非血液學(xué)毒副作用。總體而言，兩組患者血液學(xué)毒副作用、非血液學(xué)毒副作用及總的毒副作用發(fā)生率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這也表明在氟達(dá)拉濱的基礎(chǔ)上聯(lián)用西達(dá)本胺不會(huì)對患者安全造成更嚴(yán)重后果。馬軍等人[14]報(bào)道西達(dá)本胺較一般抗腫瘤藥物而言用藥安全性更佳，且其引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生的不良反應(yīng)可以通過相應(yīng)治療好轉(zhuǎn)，因此本研究中聯(lián)合用藥組對人體的毒副作用是可以接受的。

綜上所述，復(fù)發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病患者應(yīng)用西達(dá)本胺聯(lián)合氟達(dá)拉濱治療后病情改善效果明顯，遠(yuǎn)期生存率較單獨(dú)氟達(dá)拉濱治療顯著提高，且對機(jī)體毒副作用可控，因此可以替代單一氟達(dá)拉濱作為臨床治療的優(yōu)選方案。未來研究應(yīng)該著重于增加聯(lián)合用藥的療效及降低與之相關(guān)的毒副作用和并發(fā)癥在人體發(fā)生頻率。