生酮飲食在內(nèi)分泌代謝相關(guān)疾病中的應(yīng)用

何孫躍 秦 利

1 KD的類型

KD可分為經(jīng)典生酮飲食(classical ketogenic diet，cKD)、中鏈三酰甘油飲食(medium chain triglyceride diet，MCTD)、改良的阿特金斯飲食(modified Atkins diet，MAD)和低升糖指數(shù)飲食(low glycemic index diet，LGID)。目前KD尚無統(tǒng)一的概念，不同研究中KD采用的成分構(gòu)成比也有所差別。

1.1 cKD cKD中90%的能量來自脂質(zhì)，10%的能量來自碳水化合物和蛋白質(zhì)[3]。有學(xué)者認(rèn)為碳水化合物<130 g/d或<26%推薦攝入能量的低碳飲食(low carbohydrate diet，LCD)也屬于經(jīng)典KD[4-5]，當(dāng)碳水化合物<30 g/d則稱為極低碳水化合物KD[5]。cKD是目前研究最多且臨床主要采用的KD療法。

1.2 MCTD 其主要成分為中鏈三酰甘油，在腸道能被快速吸收進(jìn)入門靜脈。MCTD具有很強(qiáng)的生酮作用，允許患者攝入比cKD更多的碳水化合物，從而改善口感[6]。

1.3 MAD MAD中碳水化合物的攝入量限制在10～20 g/d，且脂肪與蛋白質(zhì)、碳水化合物的比例(生酮比)為(1～2)∶1[3]。該飲食易于掌握和實(shí)施，除了限制碳水化合物攝入外，沒有正式的食物成分指南。由于其不要求住院和禁食，也沒有熱量、蛋白質(zhì)和液體的限制，患者甚至可以食用餐館里的一些低碳水化合物[7]，大大提高了患者的依從性和可操作性。

1.4 LGID LGID的成分構(gòu)成與MAD類似，其與MAD的主要區(qū)別在于碳水化合物的種類和量，LGID僅攝入50～60 g/d且升糖指數(shù)<50的碳水化合物[8]。

2 KD在肥胖癥中的應(yīng)用

肥胖是高血壓、2型糖尿病(T2DM)、血脂異常、動脈粥樣硬化和部分腫瘤的重要危險(xiǎn)因素之一，其在世界范圍內(nèi)的廣泛流行，嚴(yán)重影響了公眾健康，且造成了巨大的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有研究[9]結(jié)果表明，肥胖患者體重減輕5%～10%，便可預(yù)防或改善肥胖相關(guān)危險(xiǎn)因素和減少并發(fā)癥而獲得巨大的健康效益。

目前，KD減輕體重的作用機(jī)制尚未完全闡明，主要有以下幾種假設(shè)。①KD的減重效果可能源自蛋白質(zhì)的飽腹效應(yīng)減少熱量攝入，而蛋白質(zhì)吸收分解和碳水化合物攝入限制伴隨的糖異生增加也是個(gè)耗能過程，從而促進(jìn)了體重減輕[5]。②胃腸道激素的改變：KD誘導(dǎo)的生理性酮癥可能通過拮抗腸道內(nèi)分泌細(xì)胞表面的G蛋白耦聯(lián)受體-41，改變胃腸道激素分泌，降低胃饑餓素水平和提高瘦素水平等[10]。③抑制食欲：β羥基丁酸可通過激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信號途徑調(diào)節(jié)下丘腦阿黑皮素原(PMOC)神經(jīng)元和神經(jīng)肽Y(NPY)神經(jīng)元活性，中樞性抑制食欲。胃饑餓素水平降低和瘦素水平升高均可抑制NPY/刺鼠肽基因相關(guān)蛋白(AgRP)的活躍程度，外周性抑制食欲[10]。

在一項(xiàng)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)中[11-12]，肥胖患者被隨機(jī)分配到極低熱量KD(VLCK)組和低熱量飲食(LC)組，治療隨訪12個(gè)月后，VLCK組體重減輕者顯著多于LC組，VLCK組體重減輕超過原體重10%的比例達(dá)到88%，且主要減少內(nèi)臟脂肪組織，不影響去脂體重。而隨訪24個(gè)月后，盡管兩組均觀察到體重減輕回復(fù)的趨勢，但VLCK組體重減輕超過原體重10%的比例仍有54%，而LC組僅為13%。研究結(jié)果表明，VLCK飲食比LC飲食能更有效地減輕肥胖患者的體重和減少內(nèi)臟脂肪，且減重效果能持續(xù)2年甚至更久。

當(dāng)飲食和生活干預(yù)措施無法有效減輕重度肥胖患者體重時(shí)，外科手術(shù)治療是重度肥胖患者獲得長期穩(wěn)定減重效果的唯一有效手段，而在術(shù)前3周使用KD較低熱量飲食能更顯著地減輕術(shù)前體重，簡化手術(shù)操作，縮短手術(shù)時(shí)間，減少術(shù)后引流量[13]。該研究結(jié)果提示，對于需行外科手術(shù)治療的嚴(yán)重肥胖患者，術(shù)前短期的KD療法可能是一個(gè)有效且安全的輔助治療方案。

此外，低碳KD通過限制碳水化合物的攝入，誘導(dǎo)輕微酮癥狀態(tài)，在改善胰島素敏感性、減輕體重的同時(shí)還可有效改善脂質(zhì)紊亂狀態(tài)。一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)[14]結(jié)果表明，44例肥胖患者在采用KD治療3周后，代謝綜合征患病率從10%降至0，肌肉脂肪浸潤明顯改善，肥胖相關(guān)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)降低。

3 KD在T2DM中的應(yīng)用

隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人們生活方式的改變，T2DM的患病率不斷攀升，至2014年全球成人T2DM患病率達(dá)到8.5%[15]。據(jù)估計(jì)，我國目前有1億左右的T2DM患者，還有數(shù)目巨大的糖尿病前期人群[16]。鑒于碳水化合物是升高血糖的主要營養(yǎng)物質(zhì)，研究者們關(guān)注于降低膳食中碳水化合物含量對T2DM患者血糖負(fù)荷、使用降糖藥物類型和劑量的影響。

目前KD治療T2DM的機(jī)制尚未完全闡明，可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)。①抑制炎性反應(yīng)：T2DM被認(rèn)為是一種低程度的慢性炎性反應(yīng)，高糖可刺激胰島β細(xì)胞分泌IL-1β，促進(jìn)胰島炎癥。IL-1β信號途徑在胰島β細(xì)胞功能紊亂中起著重要的作用。NLRP3炎癥體可刺激巨噬細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子IL-1β和IL-18，介導(dǎo)一系列炎性損傷。而β羥基丁酸可抑制NLRP3炎性小體的激活，減少炎性細(xì)胞因子的生成與釋放[17]。此外，β羥基丁酸還可通過抑制NF-κB核轉(zhuǎn)位降低促炎細(xì)胞因子[誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)和環(huán)氧合酶(COX)2]和分泌性細(xì)胞因子[TNF-α、IL-1β、IL-6和趨化因子2(CCL2)/單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)]的生成與分泌[2]。②減輕氧化應(yīng)激：高糖可使線粒體電子傳遞鏈產(chǎn)生大量超氧陰離子，引起組織細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激和線粒體功能紊亂，最終導(dǎo)致糖尿病各種并發(fā)癥的發(fā)生。酮體可抑制前交叉盒轉(zhuǎn)錄因子(FOXO)磷酸化，使FOXO蛋白滯留在細(xì)胞核內(nèi)，進(jìn)而促進(jìn)抗氧化酶基因轉(zhuǎn)錄，增加抗氧化蛋白酶的含量[18]。酮體還可激活核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)/抗氧化反應(yīng)元件(ARE)系統(tǒng)，上調(diào)抗氧化蛋白的表達(dá)，如錕氧化還原酶和超氧化物歧化酶，清除氧自由基，改善線粒體功能紊亂[19]。③改善胰島素抵抗：胰島素抵抗是T2DM的特性，表現(xiàn)為胰島素作用的靶組織對胰島素的敏感性降低。胰島素主要通過促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)移位至細(xì)胞膜，升高細(xì)胞內(nèi)葡萄糖濃度，以及增強(qiáng)丙酮酸脫氫酶活性促進(jìn)乙酰輔酶A的生成。而酮體可作為替代能源供能，升高細(xì)胞內(nèi)葡萄糖濃度，且繞過丙酮酸脫氫酶生成乙酰輔酶A。在某種程度上，酮體與胰島素具有類似的生物學(xué)效應(yīng)，可能與改善胰島素抵抗有關(guān)[20]。此外，T2DM患者多伴有線粒體活性受損，線粒體功能障礙與胰島素抵抗有著密切的關(guān)系，酮體可通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)緩解線粒體功能障礙，進(jìn)而改善機(jī)體胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)[6]。

McKenzie等[21]開展的一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，262例T2DM患者中89.3%至少使用1種降糖藥物，而采用KD治療10周后，其中56.8%的患者減少降糖藥物的劑量甚至停用，而且患者中糖化血紅蛋白<6.5%的比例從19.8%上升至56.1%，平均BMI相較于基線降低了7.2%，表明KD可有效改善T2DM患者的血糖控制、減輕體重和顯著減少降糖藥物的使用劑量甚至停用。另外有研究[4,22-23]發(fā)現(xiàn),KD的血糖控制獨(dú)立于減重效應(yīng)，當(dāng)患者的體重維持在穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)，仍可觀察到血糖控制、激素和脂質(zhì)參數(shù)的改善。

此外，一項(xiàng)meta分析[23]發(fā)現(xiàn)，LCD可有效降低糖尿病患者的糖化血紅蛋白水平，改善血糖控制。而在心血管危險(xiǎn)因素方面，LCD可顯著降低三酰甘油水平和升高高密度脂蛋白(HDL)水平。亞組分析則顯示短期LCD可有效減輕體重。

4 KD在多囊卵巢綜合征(PCOS)中的應(yīng)用

PCOS是育齡期女性最常見的內(nèi)分泌代謝紊亂綜合征，也是不孕和使用輔助生殖技術(shù)最主要的原因之一[22]。PCOS主要表現(xiàn)為超重或肥胖、胰島素抵抗、高胰島素血癥、高雄激素血癥、月經(jīng)失調(diào)、停止排卵、卵巢多囊樣改變、生殖激素紊亂等。胰島素抵抗是PCOS的主要特征，其引起的代償性高胰島素血癥在PCOS的幾乎所有癥狀中都扮演著重要的角色，包括雄激素過多和停止排卵[22]。

KD誘導(dǎo)的生理性酮癥,以及LGID通過降低餐后血糖和胰島素水平，均可改善胰島素抵抗和減少高胰島素血癥的發(fā)生，恢復(fù)卵巢對內(nèi)源性促性腺激素的生理反應(yīng)，從而減少高雄激素血癥發(fā)生，重新建立正常的月經(jīng)周期和排卵[24]。

肥胖尤其是腹型肥胖，與胰島素抵抗和高雄激素血癥之間的關(guān)系密切，互為因果。肥胖可增加PCOS患者雄激素水平升高、多毛、不孕和妊娠并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[25]。KD可通過調(diào)節(jié)胃腸道激素分泌抑制食欲，減輕體重，阻斷肥胖與胰島素抵抗和高雄激素血癥間的惡性循環(huán)，進(jìn)而改善PCOS相關(guān)癥狀和結(jié)局[10]。

一項(xiàng)隊(duì)列研究[26]結(jié)果表明，采用KD治療24周后可顯著減輕PCOS患者的體重，改善游離睪酮比、黃體生成激素(LH)/卵泡生成激素(FSH)比值和空腹胰島素等指標(biāo)。Marsh等[22]開展的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，LGID可改善超重或肥胖PCOS患者的胰島素敏感性、月經(jīng)不調(diào)和凝血功能，且LGID與二甲雙胍合用在改善胰島素敏感性方面表現(xiàn)出更顯著的效果，提示其可能與二甲雙胍存在協(xié)同效益。

目前，改變飲食和體育鍛煉等生活方式是PCOS的一線治療方案。盡管越來越多的臨床試驗(yàn)證實(shí)KD治療PCOS具有顯著療效，但由于樣本量都較小，且干預(yù)時(shí)間短，其結(jié)論的臨床證據(jù)尚不夠充分，需要基于更大樣本人群的長期臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證低碳KD在PCOS治療中的作用機(jī)制和療效。

5 KD在先天性代謝紊亂疾病中的應(yīng)用

5.1 糖原貯積癥(GSD) GSD為糖原代謝障礙導(dǎo)致糖原在肝臟、心臟、肌肉等器官中貯積所致的一組遺傳代謝性疾病。根據(jù)酶缺陷或轉(zhuǎn)運(yùn)體的不同可將GSD分為12型，各型臨床表現(xiàn)不同，但低血糖和(或)肌無力是所有類型GSD共有的臨床表現(xiàn)。對多數(shù)GSD患者而言，持續(xù)提供碳水化合物和避免饑餓是主要治療選擇。有一些病例研究報(bào)道KD(cKD或MAD)或外源性酮體可顯著改善GSD Ⅲ型患者的心肌病[27-29]，可能與KD導(dǎo)致的長期輕微酮癥降低胰島素水平，進(jìn)而減少糖原在各組織的沉積有關(guān)。此外，Vorgerd等[30]發(fā)表的病例報(bào)告中1例GSD Ⅴ型(麥卡德爾病)男性患者堅(jiān)持使用KD治療1年后，運(yùn)動耐力明顯改善，提高3～10倍。

6 KD的局限性

由于KD配方中脂肪含量很高，口感不佳，并且長期使用常伴有一些不良反應(yīng)(脫水、低血糖、代謝性酸中毒等電解質(zhì)和代謝紊亂，嘔吐、便秘、肝炎、胰腺炎等胃腸道癥狀，腎結(jié)石，維生素和礦物質(zhì)缺乏，脂質(zhì)紊亂，原發(fā)性心肌病和QT間期延長等心血管并發(fā)癥等)[3]，使得患者的依從性大大降低，也限制了KD的臨床應(yīng)用。因此在KD治療過程中，內(nèi)分泌科醫(yī)師與營養(yǎng)師的監(jiān)測和全程掌控對治療成功和不良反應(yīng)的預(yù)防、識別至關(guān)重要。此外，KD主要通過促進(jìn)脂肪分解、增加脂肪酸β氧化來源的酮體、誘導(dǎo)輕微酮癥的發(fā)生而發(fā)揮作用，任何伴有脂肪酸氧化障礙的疾病均要避免使用KD，如原發(fā)性肉堿缺乏、肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶缺陷、肉堿轉(zhuǎn)移酶缺陷、β氧化缺陷、丙酮酸羧化酶缺陷和卟啉癥等[3]。

7 總 結(jié)

KD對多種代謝相關(guān)疾病均有積極的治療作用,是GLUT1和PDC缺陷綜合征等先天性遺傳性疾病的首選治療方案之一，對肥胖、T2DM、PCOS等代謝疾病有顯著的治療作用，能改善患者的癥狀和生活質(zhì)量。由于KD的降血糖效應(yīng)，當(dāng)KD與胰島素或口服降糖藥共用時(shí)會有低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，T2DM患者在開始KD治療前應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下謹(jǐn)慎、安全地調(diào)整降糖藥物。目前大多數(shù)研究中KD的治療時(shí)間為短療程，減輕體重和血糖控制效果明顯，但對于減輕體重后體重的維持、糖尿病慢性并發(fā)癥的預(yù)防和治療效果仍需更通過多大規(guī)模、長療程的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。