tenascin-C、nesfatin-1水平與抑郁癥患者自殺意念及病情嚴重程度的關系*

抑郁癥是最常見的精神疾病，發病率較高，據統計，全球約有3.5億人患有這種疾病[1]，其中25%～30%的抑郁癥患者有過自殺行為，尤其是重度抑郁癥患者[2]。抑郁癥所引起的自殺、社會功能損害及精神障礙易給個體、家庭造成沉重負擔，但抑郁癥的病因和病理生理學仍不清楚，因此亟需深入研究抑郁癥的發病機制，并尋找有效的生物學標記物，為臨床治療及預防抑郁癥復發提供依據。目前臨床普遍認為血清肌腱蛋白C(tenascin-C)在介導細胞內炎癥反應及組織重塑中具有重要作用[3]，但近期研究表明tenascin-C對神經系統發育有一定影響，可能促進海馬細胞的發育，參與抑郁癥病理發展[4]。血漿攝食抑制因子1(nesfatin-1)是一種最新發現的攝食抑制因子，近年來有研究顯示其可參與情緒反應的中樞調控，與抑郁癥的發病密切相關[5]。因此本次研究選擇98例首發抑郁癥患者為研究對象，探討tenascin-C、nesfatin-1水平與抑郁癥患者自殺意念及病情嚴重程度的關系，為抑郁癥的臨床診斷及治療提供一定依據。結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇鄭州大學第一附屬醫院2017年9月～2018年9月收治的首發抑郁癥患者。納入標準：(1)經美國精神障礙診斷與統計手冊第4版(DSM-IV)[6]標準診斷為重度抑郁癥，經常規生化和血液學檢查排除了生理疾病；(2)臨床分型為憂郁型抑郁癥；(3)首次發病，且均為單純抑郁發作；(4)年齡18～65歲；(5)全部受試者同意參與研究且簽署知情同意書。排除標準：(1)嚴重軀體疾病、腦器質性疾病者；(2)合并其他精神障礙者；(3)酒精或藥物依賴史者；(4)其他疾病所致抑郁；(5)溝通理解能力差，不能完成心理評估者。共入組98例患者，其中男36例，女62例；年齡(28.61±6.12)歲；吸煙史 35.71%(35/98)；體質量指數(BMI)為(22.90±2.89)kg/m2。另選取98名同期于我院行健康體檢的志愿者為對照組，其中男39名，女59名；年齡(27.95±5.27)歲；吸煙史32.65%(32/98)；BMI為(23.25±2.51)kg/m2。自殺意念判定標準[7]：入院當天依據自殺意念自評量表 (Self-rating Idea of Suicide Scale，SIOSS)評定患者自殺意念，共包括4個因子，26個條目，均以是或否回答記分，得分越高，自殺意念越高。以SIOSS≥12分為有自殺意念，SIOSS<12分為無自殺意念。本次研究抑郁癥患者依據SIOSS評分分為伴自殺意念組(n=64)與無自殺意念組(n=34)。抑郁癥患者與對照組性別、年齡、BMI等基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。伴自殺意念組與無自殺意念組性別、年齡、BMI等基線資料比較差異亦無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表2。本研究已獲我院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集患者的人口學資料，包括性別、年齡、身高、BMI，發病年齡、病程、吸煙史、婚姻狀況、受教育程度、是否伴發焦慮。

1.2.2 血清tenascin-C水平測定 患者入院后次日上午8點空腹取外周靜脈血3 ml，對照組于體檢單日8點空腹取外周靜脈血3 ml，室溫放置30 min，3 000 r/min離心5 min，分離血清，-80℃冰箱保存待檢。采用酶聯免疫吸附法測定tenascin-C水平，采用商用人tenascin-C試劑盒，試劑盒購自羅氏公司，嚴格按照試劑盒操作標準進行有關操作。

1.2.3 血漿nesfatin-1水平測定 患者入院后次日上午8點取肘靜脈血3 ml，健康對照組于體檢單日8點取肘靜脈血3 ml，采血后拔出針頭，立即將取得的血液注射入5 ml EDTA管中，30 min內在2～8℃下以3 000 r/min離心10 min，收集上清即得血漿，儲存于-80℃冰箱保存待檢。采用酶聯免疫吸附法測定nesfatin-1水平，采用商用人nesfatin-1酶聯免疫試劑盒，試劑盒購自羅氏公司，嚴格按照試劑盒操作標準進行有關操作。

1.2.4 抑郁嚴重程度標準[8]入院當天采用漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)評定病情嚴重程度，采用24項版本，5級評分法(0～4分)，評分越高，抑郁程度越嚴重。

2 結果

2.1 三組tenascin-C、nesfatin-1水平比較 三組tenascin-C、nesfatin-1水平比較差異有統計學意義(P<0.01),進一步兩兩比較發現，各組兩兩比較差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 三組tenascin-C、nesfatin-1水平比較

注：與無自殺意念組比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.2 抑郁癥伴自殺意念與無自殺意念的臨床資料比較 伴自殺意念組HAMD、SIOSS評分均高于無自殺意念組(P<0.05)。兩組其余各臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3 tenascin-C、nesfatin-1與HAMD、SIOSS評分的相關性 Pearson相關性分析結果顯示，tenascin-C、nesfatin-1與HAMD、SIOSS評分呈正相關(P<0.05)。見表3。tenascin-C與HAMD評分呈正相關，R2=0.156，擬合方程：HAMD評分=16.53+1.19×tenascin-C。見圖1。nesfatin-1與HAMD評分呈正相關，R2=0.124，擬合方程：HAMD評分=15.29+0.34×nesfatin-1。見圖2。tenascin-C與SIOSS評分呈正相關，R2=0.139，擬合方程：SIOSS評分=5.59+1.07×tenascin-C。見圖3。nesfatin-1與SIOSS評分呈正相關，R2=0.055，擬合方程：SIOSS評分= 7.98+0.2×nesfatin-1。見圖4。

表2 抑郁癥伴自殺意念與無自殺意念的臨床資料比較

表3 tenascin-C、nesfatin-1與抑郁評分、 自殺意念評分的相關性

圖1 tenascin-C與HAMD評分的相關性分析

圖2 nesfatin-1與HAMD評分的相關性分析

圖3 tenascin-C與SIOSS評分的相關性分析

圖4 nesfatin-1與SIOSS評分的相關性分析

2.4 tenascin-C、nesfatin-1預測自殺意念的ROC曲線分析 tenascin-C預測自殺意念的曲線下面積為0.752，標準誤為0.052，P=0.000，95%CI為0.605～0.854，最佳截斷值為5.91，當tenascin-C>5.91ng/mL時自殺意念增高，此時敏感度為0.875，特異度為0.529。見圖5。nesfatin-1預測自殺意念的曲線下面積為0.807，標準誤為0.043，P=0.000，95%CI為0.723～0.890，最佳截斷值為19.05，當nesfatin-1>5.91ng/mL時自殺意念增高，此時敏感度為0.609，特異度為0.912。見圖6。

圖5 tenascin-C預測自殺意念的ROC曲線

圖6 nesfatin-1預測自殺意念的ROC曲線

3 討論

抑郁癥是一種嚴重的精神病性情緒障礙，也是精神病學中最具挑戰性的課題之一。在抑郁癥患者中，自殺現象屢見不鮮，尤其是重度抑郁癥患者自殺風險更高，被認為是自殺的高危因素[9]。自殺意念或自殺行為反映了大腦中各種機制的總和，每個因素可能因人而異，也可能不反映那些控制抑郁癥本身的因素，目前臨床對其發生機制尚不明確，但是保護抑郁癥患者免受自殺企圖的傷害仍尤為重要。如果及早發現自殺的可能性，患者在試圖自殺前更有可能得到幫助。在各個精神科病房為防止抑郁癥患者自殺也投入了極大的人力及物力，但收效不佳。近年來，有研究發現，部分神經內分泌因子可能參與抑郁癥發病機制中，并且與抑郁癥自殺企圖有一定關聯[10,11]。

nesfatin-1最早被認為是一種食欲抑制因子，但之后的研究證實nesfatin-1在中樞分布于與應激調節相關的核團，而且表達nesfatin-1的神經元同時也參與情緒調節的神經內分泌功能[12]。Merali Z等[13]研究進一步發現nesfatin-1在中樞及外周的分布及與情緒調節相關神經內分泌激素的關聯，提示了nesfatin-1也屬于神經內分泌因子，并且nesfatin-1極有可能參與了人類情緒的調節。Ari M等[14]研究也發現，重度抑郁癥患者血漿nesfatin-1水平較正常人升高，并且與HAMD評分呈正相關，提示nesfatin-1與抑郁癥相關。本次研究結果顯示，抑郁癥伴自殺意念組、無自殺意念組nesfatin-1水平高于對照組，這也表明抑郁癥患者血漿nesfatin-1水平較正常人升高，而且nesfatin-1與HAMD、SIOSS評分呈正相關，其還對自殺意念有一定預測作用。Xiao MM等[15]在103例中重度抑郁癥患者與32名健康受試者的對照研究中顯示，抑郁癥患者血漿nesfatin-1水平高于健康對照組，而且血漿nesfatin-1與HAMD-17評分呈正相關，可作為評估抑郁癥嚴重程度的潛在生物學指標。此外，現代醫學研究認為，下丘腦-垂體-腎上腺(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal，HPA)軸功能過度激活是抑郁發病的潛在機制，HPA過度激活可影響下丘腦多受體平衡系統，而血漿nesfatin-1、促黑素等攝食因子可通過調節下丘腦相關信號分子調節HPA軸的活性，進而參與抑郁癥病理生理進展[16～18]。

tenascin-C是一種細胞外基質糖蛋白，可介導機體內炎癥反應、血管生成及細胞重塑等[19,20]。有研究顯示，tenascin-C有利于神經系統內軸突再生，對神經系統再塑有重要意義，還可能通過介導海馬區神經元與膠質細胞的相互作用促進海馬細胞的發育[21]，而且大量研究已經證實，抑郁癥的發展歸因于海馬功能障礙[22～24]。因此，tenascin-C對神經系統的發育至關重要，它可能參與抑郁癥的病理生理過程。本次研究結果顯示，抑郁癥伴自殺意念組、無自殺意念組tenascin-C高于對照組，也表明抑郁癥中tenascin-C表達水平升高，其可能參與抑郁癥發生發展。另外，本次研究還顯示，伴自殺意念組tenascin-C較無自殺意念組升高，而且tenascin-C與HAMD、SIOSS評分呈正相關。經ROC曲線分析，tenascin-C對自殺意念有一定預測作用，這進一步證實tenascin-C與抑郁癥嚴重程度及自殺意念有關。多數研究均認為神經功能障礙與自殺意念密切相關，尤其是重度抑郁癥患者自殺風險明顯提高[25～27]，但是目前臨床并不了解其具體作用機制。有研究顯示[28]，抑郁癥患者血清CRP、IL-6、TNF-α水平高于健康對照組，提示炎癥反應與抑郁障礙之間存在相關性。這種炎癥反應可能通過TGF-β介導的信號途徑刺激tenascin-C的表達，tenascin-C可能激活TLR4介導的調節炎癥過程的免疫反應。王麗彬等[29]研究則表明，抑郁癥患者自殺意念與機體炎癥反應呈正相關。董佳妮等[30]研究也報道了抑郁癥患者的嚴重程度與自殺企圖有關。由此推測，這或許可解釋tenascin-C與抑郁嚴重程度及自殺意念的相關性，但其具體作用機制目前仍不確定，還需后續擴大樣本量進一步探討。

綜上，血清tenascin-C、血漿nesfatin-1水平與抑郁癥患者自殺意念及病情嚴重程度呈正相關，有可能作為抑郁癥病情診斷及預后判定的輔助指標。