齊拉西酮針劑聯合重復經顱磁刺激改善精神分裂癥患者急性期激越癥狀和短期延續療效的對照研究

精神分裂癥急性期發作時，臨床癥狀明顯，以幻覺、妄想和聯想障礙等陽性癥狀為主，常常出現興奮、激越甚至暴力攻擊等行為，容易導致嚴重的社會功能損害，從而給社會及患者家庭造成負擔[1]。許多研究及臨床經驗表明[2，3]，第一代抗精神病藥物如氟哌啶醇、氯丙嗪等對精神分裂癥急性期陽性癥狀有效且安全。而齊拉西酮等新型抗精神病藥物在精神分裂癥急性期癥狀中的應用也較為多見[4]。在臨床實踐中，為了快速控制患者的興奮、激越、攻擊等行為，臨床醫生常常在口服抗精神病藥物的基礎上，合并應用抗精神病藥物的注射劑，以取得較好的臨床療效[5]。而重復經顱磁刺激(Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, rTMS)作為一種精神科新型物理治療手段，目前廣泛用于各類精神障礙的輔助治療，并取得了較好的療效[6～8]。本研究著重探討齊拉西酮針劑聯合rTMS改善精神分裂癥患者急性期癥狀的療效和安全性，以及在短期內的療效延續。

1 對象與方法

1.1 對象 入組時間2016年4月～2018年4月，全部患者為淄博市精神衛生中心的住院患者，均處于精神分裂癥急性期。入組標準：符合國際疾病分類第10版(ICD-10)中關于精神分裂癥的相應診斷標準；陽性和陰性綜合征量表(PANSS)[9]≥60分，陽性和陰性綜合征量表興奮因子(PANSS-EC)[7]≥14分(每個條目為1～7分)并且至少有一項得分≥4分；年齡18～60歲；性別不限，即男女均可；病程≥6個月；首發患者；患者及其家屬簽署書面知情同意。排除標準：存在腦部的器質性病變者；胸肺部感染、心臟及腦部血管疾病者及其他嚴重器質性疾病者；既往精神活性物質應用史和成癮者；對研究涉及的藥物有過敏情況者；智力低下者；合并其他重性精神障礙者；有抗精神病藥物服用史者；妊娠期或哺乳期或尿液妊娠試驗呈陽性反應者。研究已獲得相應倫理委員會審核、通過。

最初共納入120例符合標準的患者，全部患者按照住院次序，用擲硬幣法，隨機分成研究組(齊拉西酮針劑，60例)和對照組(氟哌啶醇注射液，60例)。最終共有118例患者完成全部研究，脫落2例。其中研究組59例，男32例，女27例；年齡18～50歲，平均年齡(27.35±10.35)歲；病程4～13個月，平均病程(8.65±3.11)個月。對照組59例，男31例，女28例；年齡19～51歲，平均年齡(28.01±11.52)歲；病程4～13個月，平均病程(8.81±4.27)個月。兩組以上各項比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，組間有可比性。

1.2 方法

1.2.1 研究流程 本研究采用隨機對照的試驗設計。研究組應用齊拉西酮針劑聯合rTMS系統治療：(1)注射用甲磺酸齊拉西酮針劑(規格為20 毫克/支)，每支針劑配2 ml無菌注射用水溶解，10～20 mg肌內注射，每日2次間隔4 h以上，用藥時間為3 d；(2)rTMS：患者臥位，環形線圈磁極磁頭，刺激部位為右背外側額葉，頻率1 Hz，每次治療1 500脈沖，每次刺激時間1 s，1次/天，共持續2周。對照組應用氟哌啶醇注射液(規格為5 毫克/支)5～10 mg肌內注射，每日早晚各1次，用藥時間為3 d。

在此基礎上，兩組在入組時均合并口服利培酮(規格為1 毫克/片)系統治療，初始劑量為1 mg/d，根據病情1周內加至4～6 mg/d。口服用藥時間為2周。在第2周末，研究組口服利培酮平均劑量為(4.56±0.47)mg，對照組口服利培酮平均劑量為(4.78±0.89)mg，兩組利培酮口服平均劑量進行比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

研究期間，入組患者不可應用其他任何精神科藥物，出現明顯睡眠障礙患者可臨時合用阿普唑侖0.4～0.8 mg，出現急性肌張力障礙患者臨時肌內注射氫溴酸東莨菪堿0.3 mg，出現靜坐不能、心動過速者可口服普萘洛爾10 mg，以作對癥處理。

1.2.2 效果觀察 采用PANSS、PANSS-EC、治療中需處理的不良反應癥狀量表(TESS)進行療效和安全性的評價。其中，PANSS-EC分別于治療前和治療后第2、6、24、48和72 h分別評定1次；PANSS分別于治療前和治療后第72 h、第1、2周末分別評定1次，TESS在各個時間點均進行評價。主要使用PANSS-EC減分率評定療效[10]，痊愈≥80%，顯效≥50%，有效≥30%，無效<30%，減分率=(治療前PANSS-EC評分-治療后PANSS-EC評分)/治療前PANSS-EC評分×100%，有效率=(痊愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。評定人員均為主治醫師、副主任醫師，一致性試驗Kappa=0.88。在各個時間點，對全部患者檢測常規實驗室檢查，包括血常規、尿常規、血生化、心電圖、腦電圖等。

1.2.3 統計學方法 測量數據輸入SSPS 21.0版進行統計學分析，統計學方法包括獨立樣本t檢驗、卡方檢驗等。檢驗標準α=0.05。

2 結果

2.1 兩組72 h內治療各階段PANSS-EC評分及療效比較 在治療后第2、6、24、48和72 h，兩組PANSS-EC評分均較治療前降低(P<0.05)。見表1。在治療后第72 h，研究組痊愈2例，顯效7例，有效19例，無效31例，治療有效率為47.46%；對照組痊愈1例，顯效6例，有效17例，無效35例，治療有效率為40.68%。兩組治療有效率比較，差異無統計學意義(χ2=0.55，P=0.458)。

表1 兩組72 h內治療各階段PANSS-EC評分比較

注：與治療前比較，*P<0.05

2.2 兩組兩周內治療各階段PANSS評分比較 在治療后第72 h、第1、2周末，兩組PANSS總分、陽性癥狀分和一般精神病理癥狀分均較各自治療前降低(P<0.05)。在治療后第1、2周末，研究組PANSS總分、陽性癥狀分、一般精神病理癥狀分均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組兩周內治療各階段PANSS評分比較

注：與治療前比較，*P<0.05

2.3 兩組不良反應比較 研究組共出現不良反應8例，包括嗜睡5例，心動過速4例，活動減少2例，頭昏頭暈2例，口干1例，不良反應發生率為13.56%；對照組出現不良反應23例，包括急性肌張力障礙15例，嗜睡13例，靜坐不能10例，震顫7例，流涎4例，活動減少2例，口干2例，視力模糊1例，不良反應發生率為38.98%。研究組總不良反應發生率低于對照組(χ2=9.84，P=0.002)。所有不良反應都較輕微，短期內可自行緩解或對癥處理后緩解，未見嚴重后果。所有患者常規實驗室檢查均未見明顯異常。

3 討論

齊拉西酮是一種苯異噻唑哌嗪類抗精神病藥，具有多種抗體親和力，其中對5-HT2A受體親和力較強，對多巴胺D2受體也有一定的親和力但稍弱于5-HT2A受體，另外對5-HT2C受體、5-HT1D受體、α1受體、H1受體以及5-HT1受體也有一定的親和力[11，12]。目前，齊拉西酮是精神科臨床上治療精神分裂癥的常用藥物之一，其療效及安全性都得到了廣泛認可[13～15]。國產齊拉西酮粉針劑是一種通過肌內注射給藥、快速起效的新型抗精神病藥物，一經上市便在精神科臨床上得到了較為廣泛的應用，其對于精神分裂癥患者急性激越癥狀的臨床療效及安全性也在國內外的各項研究中得到了證實，尤其是不會引起患者產生過度的鎮靜、焦慮或者急性肌張力障礙等優勢[16～19]。一項Meta分析研究結果進一步證實[20]，齊拉西酮針劑對于精神分裂癥急性期的激越癥狀有著較為理想的臨床療效以及較高的安全性。國內外研究結果顯示[21～24]，在抗精神病藥物治療的基礎上，rTMS可有效改善精神分裂癥患者的臨床癥狀、執行功能缺陷、認知缺陷、情感障礙等。但是目前，未見相關國內外研究將rTMS用于精神分裂癥患者的急性期癥狀改善。

在本研究中，研究組和對照組在治療后72 h內各個時間點的PANSS-EC評分均低于治療前，說明齊拉西酮針劑聯合rTMS、氟哌啶醇注射液均可以有效地控制精神分裂癥患者急性期的激越癥狀，即齊拉西酮針劑聯合rTMS對于精神分裂癥患者急性期的激越癥狀的改善作用明顯，與氟哌啶醇的療效基本相當，這與國內外研究結果[25～27]基本一致。原因可能是：(1)本研究入組病例均為首發患者，即之前沒有接受過抗精神病藥物的系統治療，所以患者對于抗精神病藥物的敏感性較高，這有助于體現齊拉西酮聯合rTMS對于激越癥狀的改善效果；(2)介于倫理學考慮，本研究在給患者短期應用齊拉西酮針劑治療的同時，還為患者口服利培酮系統治療，這在一定程度上有利于齊拉西酮對于作用受體的親和作用，有可能對于齊拉西酮的效果體現有一定的促進作用，但這需要進一步的藥理機制研究的驗證。

目前國內外的絕大多數研究僅僅局限于齊拉西酮針劑對于患者急性期激越癥狀的效果觀察，國內研究一般是3～5 d，國外研究一般是5～7 d，尚缺乏對于患者急性期之后癥狀改善的隨訪觀察。在本研究中，除了觀察患者72 h內的激越癥狀改善的效果外，還觀察了治療后2周內的精神癥狀的改善情況，結果顯示，在治療后第72 h、第1、2周末，兩組PANSS總分、陽性癥狀分及一般精神病理癥狀分均低于治療前(P<0.05)。在治療后第1、2周末，研究組PANSS總分、陽性癥狀分和一般精神病理癥狀分均低于對照組(P<0.05)。說明急性期應用齊拉西酮針劑聯合rTMS的精神分裂癥患者在急性期之后的精神癥狀改善程度好于應用氟哌啶醇注射液的患者，即急性期應用齊拉西酮針劑聯合rTMS對于精神分裂癥患者的后續癥狀改善有一定的促進作用，具體機制尚需要進一步的研究以證實。

本研究結果顯示，應用齊拉西酮針劑聯合rTMS的研究組患者總不良反應發生率低于注射氟哌啶醇的對照組患者(P<0.05)，并且所有患者出現的不良反應均不嚴重且短期內可自行緩解或對癥處理后緩解，并未出現較為嚴重的后果，說明齊拉西酮針劑聯合rTMS在改善精神分裂癥患者急性期的激越癥狀方面的安全性高于傳統的氟哌啶醇注射液。這與相關研究結果基本一致[28，29]。在存在激越癥狀的精神分裂癥患者急性期發作時，應用齊拉西酮針劑聯合rTMS取代原先的氟哌啶醇肌注治療，對于維持患者軀體健康、降低臨床不良事件發生率、減少患者藥源性軀體不適、提高患者治療依從性等方面有著較為積極的實踐意義。

綜上所述，注射用甲磺酸齊拉西酮聯合rTMS可有效、安全地改善精神分裂癥患者急性期的激越癥狀，短期內還有一定的療效延續，值得臨床進一步推廣。當然，本研究還存在納入樣本量相對較少、藥物劑量較為單一、急性期后療效隨訪觀察時間較短等局限，有待于進一步的深入研究。