θ短陣快速脈沖模式的重復經顱磁刺激對慢性精神分裂癥陰性癥狀及社會功能的療效研究*

精神分裂癥是一組多在青壯年發病的，病因未明的精神疾病，大多表現為緩慢起病，病程遷延進展。目前對于精神分裂癥，尚無徹底而有效的根治方法，總體療效不盡如人意[1]。臨床上有一些精神分裂癥患者主要表現為情感淡漠、言語貧乏、意志缺乏等陰性癥狀，此類患者治療難度更大，容易出現精神衰退，是出現精神殘疾的重要原因[2]。精神分裂癥患者長時間持續存在陰性癥狀，往往導致其社會功能嚴重損害，生活質量顯著下降[3]。

θ短陣快速脈沖(TBS)模式作為重復經顱磁刺激(rTMS)技術的新型刺激模式，通過模擬鼠探究行為中海馬神經元棘波發放模式，誘導中樞神經突觸傳遞的長時程增強效應，較常規模式更符合神經元的放電模式，能更快速且可能更有效地減少皮質活動過度，可以進一步改善精神分裂癥患者的幻聽等臨床癥狀[4]。本研究采用平行設計隨機雙盲對照研究探討TBS模式對于慢性精神分裂癥患者陰性癥狀以及社會功能的療效。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2014年9月～2017年2月于無錫市精神衛生中心住院的精神分裂癥患者。入組標準:(1)符合美國精神障礙診斷與統計手冊第4版(DSM-Ⅳ)中精神分裂癥的診斷標準；(2)年齡18～60歲；(3)陽性和陰性綜合征量表(PANSS)中的陰性癥狀分量表分≥18分，并且陰性癥狀已持續存在6周以上；(4)病程>5年，精神癥狀穩定(PANSS的陽性癥狀、陰性癥狀及一般精神病理3個分量表評分，各單項分均需<5分，且4分的單項分不超過2項)，患者服用的抗精神病藥物在劑量、種類方面近1個月內穩定不變[5]；(5)均獲得患者及家屬的知情同意。本研究共收集入組精神分裂癥患者60例。對照組有26例完成本研究，有4例患者在開始治療1周內即脫落，脫落原因：3例因各種原因需要出院而不得不中斷治療，1例系患者治療過程中出現頭痛而要求停止rTMS治療。研究組有28例完成本研究，其中1例患者在開始治療1周后脫落，脫落原因為患者訴頭痛、睡眠減少，而拒絕繼續rTMS治療；1例患者在治療3周后脫落，脫落原因：精神癥狀明顯加重，需要調整精神科用藥。共54例患者完成本研究。研究組共28例,其中男19例，女9例，平均年齡(52.75±7.05)歲，病程(27.68±9.21)年,受教育年限(9.11±1.29)年，均為右利手。28例患者服用抗精神病藥種類及劑量：奧氮平10～20 mg/d、氨磺必利400～800 mg/d、利培酮2～6 mg/d、喹硫平400～800 mg/d、氯氮平125～250 mg/d、阿立哌唑15 mg/d、氯丙嗪200～300 mg/d、氟哌啶醇8 mg/d、齊拉西酮40 mg/d，等效劑量奧氮平(17.88±8.03)mg，服藥時間11～43年，其中有11例聯用兩種抗精神病藥。對照組共26例,男15例,女11例,平均年齡(53.50±5.50)歲,病程(27.54±9.92)年,受教育年限(9.27±1.82)年，均為右利手。26例患者的抗精神病藥物治療情況為:奧氮平5～20 mg/d、氨磺必利800 mg/d、利培酮2～7 mg/d、喹硫平400～800 mg/d、氯氮平25～400 mg/d、阿立哌唑5～30 mg/d、氯丙嗪250 mg/d、齊拉西酮80～160 mg/d，等效劑量奧氮平(20.84±7.93)mg，服藥時間10～40年，其中有14例聯用兩種抗精神病藥。兩組間年齡、受教育年限、病程、男女比例、等效劑量奧氮平、聯合用藥比例比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 實驗設計與評估 受試者按照隨機分組接受相應的rTMS干預(研究組)或偽刺激治療(對照組)，為了確保一致性，由同一位研究人員對所有受試者進行臨床癥狀的評定，兩組受試者在基線及治療后第2、4周末均給予PANSS、個人和社會功能量表(PSP)評估，并同時給予治療后需處理的不良反應癥狀量表(TESS)評估其安全性。

1.2.2 rTMS干預方法 采用丹麥Tonica Elektronik A/S 公司生產的型號Magpro R100重復經顱磁刺激治療儀，干預部位為左側DLPFC，采用80%MT的刺激強度，每日1次，每次20 min。干預4周，每周5次，共20次。

2 結果

2.1 兩組治療前后PANSS評分比較 對兩組間的PANSS總分及各分量表分分別進行重復測量的方差分析，結果顯示，陽性癥狀分量表分在治療前后比較差異均無統計學意義(F=65.188，P=0.057)，訪視時間與組別之間不存在交互作用(F=1.160，P=0.309)，說明陽性癥狀的改善程度不因分組的不同而不同。組間效應分析，兩組間差異無統計學意義(F=1.104，P=0.748)，是否進行TBS刺激對陽性癥狀的改善沒有作用。通過球形檢驗的結果判斷重復測量數據之間存在相關性(P=0.000)，用reenhouse-Geisser對一元方差分析進行校正。PANSS陰性量表分在基線及治療后第2、4周末比較差異有統計學意義(F=138.527，P=0.000)，訪視時間與組別之間存在顯著交互作用(F=75.275，P=0.000)，說明陰性癥狀的改善因是否進行TBS刺激而不同。組間效應分析，兩組間差異有統計學意義(F=16.759，P=0.000)，表明是否進行TBS刺激對陰性癥狀的改善有影響。見圖1。PANSS總分在基線及治療后第2、4周末比較差異有統計學意義(F=361.723，P=0.000)，訪視時間與組別之間存在交互作用(F=185.857，P=0.000)，說明精神癥狀的改善因是否進行TBS干預而不同。組間效應分析，兩組間差異有統計學意義(F=24.177，P=0.000)，提示是否進行TBS刺激對精神癥狀的改善有影響。治療后第2、4周末，研究組PANSS總分及陰性癥狀分量表分較基線時下降 (P<0.05)。治療后第2、4周末，研究組PANSS總分及陰性癥狀分量表分均低于對照組(P<0.05)。見表1。

圖1 兩組在基線及治療后第2、4周末陰性量表分變化

2.2 兩組治療前后PSP評分比較 對兩組間的PSP量表給予重復測量的方差分析，結果顯示：通過球形檢驗的結果判斷重復測量數據之間存在相關性(P=0.000)，用reenhouse-Geisser對一元方差分析進行校正。在基線及治療后第2、4周末PSP量表評分差異有統計學意義(F=925.100，P=0.000)，線性模型差異有統計學意義(F=1 258.824，P=0.000)，表明有隨時間變化的趨勢，患者社會功能逐漸改善。訪視時間與組別之間存在交互作用(F=732.405，P=0.000)，說明社會功能的改善程度因分組的不同而不同。組間效應分析，兩組間差異有統計學意義(F=15.113，P=0.000)，表明TBS刺激對社會功能的改善有作用。見圖2。治療后第4周末，研究組PSP評分較基線及治療后第2周末均升高(P<0.05)。治療后第4周末，研究組PSP評分高于對照組 (P<0.05)。見表1。

圖2 兩組在基線及治療后第2、4周末PSP量表分變化

表1 兩組各隨訪時點PANSS、PSP評分比較

注：與基線時比較，*P<0.05；與治療后第2周末比較，△P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.3 研究組PANSS陰性癥狀分量表分減分值與PSP減分值的相關性分析 PANSS陰性癥狀分量表分的減分值與PSP減分值從兩者的散點圖(見圖3)可見存在負相關，進一步進行Pearson相關性檢驗，PANSS陰性癥狀分量表分減分值與PSP減分值呈負相關(r=-0.574，P<0.01)。

圖3 PANSS陰性癥狀量表分減分值與PSP減分值相關散點圖

2.4 兩組TESS評分結果 在基線及治療后第2、4周末兩組TESS評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)。在整個研究過程中,未見有誘發癲癇發作或類癲癇發作等嚴重不良反應，兩組患者治療期間出現的不良反應主要為頭痛或刺激部位疼痛，共12例，其中研究組7例(23.33%)，對照組5例(16.67%)，包括因此脫落的兩例在未經處理的情況下停止治療后的1周內，頭痛均得以緩解直至消失。

3 討論

rTMS是無創的腦刺激模式，無痛、不衰減、操作簡便，具有優異的耐受性和安全性[6]，并且對精神分裂癥多種癥狀均有效，目前已成為研究熱點。TBS較常規模式更符合神經元的放電模式，能對突觸可塑性產生更快、更持久的影響[7]，對精神分裂癥陰性癥狀具有改善作用[8]。

神經生化和腦影像學研究提示，陰性癥狀可能與執行功能紊亂和額葉皮質活動減少有關，同時與多巴胺(Dopamine，DA)、去甲腎上腺素功能降低以及5-HT功能增強等亦有密切聯系。Vaiva G等[9]進行了一項研究，對62例精神分裂癥患者進行了SPECT檢測，結果顯示，以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者兩側額葉背外側皮質靜息態大腦局部血流量(rCBF)下降。目前多數學者認為，左側前額葉背外側皮層DA功能低下與患者陰性癥狀有關。本研究結果提示：TBS治療精神分裂癥療效確切，特別是對陰性癥狀的改善比較明顯。究其原因，可能與TBS刺激左側前額葉背外側皮層，使局部代謝水平增高，多巴胺釋放增多，影響額葉皮質局部興奮性和血流，使rCBF增加，進而改善陰性癥狀有關。

本研究發現，在應用TBS模式干預4周后，從陽性癥狀來看兩組受試者并沒有差異，但研究組精神分裂癥患者的陰性癥狀卻有明顯改善，同時PANSS總分亦有明顯下降，陰性癥狀的組間比較差異有統計學意義。有研究顯示，TBS模式刺激精神分裂癥患者左側背外側前額葉(DLPFC)治療4周，PANSS總分、陰性癥狀分均有明顯下降[10～12]，支持本研究結果，說明TBS模式在改善陰性癥狀方面有良好的效果。本研究還發現，TBS模式在治療后第2周末PANSS陰性癥狀分較基線降低，說明TBS模式刺激治療2周起效，這與甘景梨等[12]所做的研究結果一致。另外，近年來，低頻經顱磁刺激可以有效緩解精神分裂癥患者頑固性幻聽[13～15]已經得到越來越多的證實。從本研究的結果來看，TBS模式的rTMS對精神分裂癥患者的陽性癥狀既沒有緩解，也沒有進一步惡化，這與鄭麗娜等[16]所做的研究結果一致。

本研究采用PSP來評定慢性精神分裂癥患者的社會功能。PSP是基于DSM-Ⅳ中“社會和功能障礙標準”開發的，是評估精神分裂癥患者社會功能的專業量表[17]。司天梅等[18]考察了PSP中文版在精神分裂癥患者中的信度和效度，結果表明PSP能夠有效評估急性期和穩定期精神分裂癥患者的個人和社會功能，并且操作簡單，是一個簡潔、穩定的工具，無論是在臨床實踐還是研究中都適用。從本研究可以發現，研究組和對照組的PSP評分，在治療4周后差異有統計學意義，提示TBS模式的rTMS能改善慢性精神分裂癥患者的社會功能。本研究用Pearson相關性檢驗發現，陰性癥狀分量表分減分值與PSP減分值呈負相關，提示精神分裂癥患者陰性癥狀改善程度與社會功能存在正相關。這與既往的大量研究結果一致。比如有學者曾對101例社區康復期精神分裂癥患者進行基線和6個月后的測評，發現陰性癥狀改善是精神分裂癥患者短期社會功能改善的最大預測因素[19]。本研究中陰性癥狀的改善在2周末起效，而PSP在治療4周后方有顯著性差異，提示TBS模式的rTMS對精神癥狀尤其是陰性癥狀的改善有助于患者社會功能的改善，從而使精神分裂癥患者更好地適應社會生活、回歸社會。

本研究樣本量相對不足，今后有必要進一步擴大樣本量，在刺激的部位、參數設置等方面進一步調整和優化，開展多中心、大樣本的隨機對照試驗研究。同時本研究缺乏隨訪研究，對TBS模式的經顱磁刺激治療陰性癥狀的效應持續時間缺乏了解，未來的研究中可以加入隨訪研究，以了解TBS模式的rTMS治療效果能否持續存在，能持續多久等問題。