性別、年齡、劑量對(duì)利培酮和氨磺必利致泌乳素升高的影響

利培酮和氨磺必利是精神科臨床實(shí)踐中常用的抗精神病藥物，但這兩種藥物通常會(huì)引起泌乳素顯著升高，即高泌乳素的發(fā)生率較高[1]。大部分研究顯示，利培酮和氨磺必利對(duì)女性精神分裂癥患者泌乳素的影響要大于男性[2～4]；在年齡的影響方面，有研究顯示，利培酮和氨磺必利對(duì)兒童青少年精神分裂癥患者的影響要大于成年患者[5～9]，但也有相反的結(jié)果[3,10]。至于藥物劑量和患者泌乳素的升高有無(wú)相關(guān)性，目前的研究結(jié)果也不一致。本研究探索了性別和年齡對(duì)利培酮和氨磺必利引起的泌乳素升高程度有無(wú)影響，及年齡和性別之間有無(wú)交互作用，在控制了年齡和性別后，兩種藥物的用藥劑量對(duì)患者泌乳素的升高程度有無(wú)預(yù)測(cè)作用，即泌乳素的升高是否是劑量依賴性的。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，選取2017年8月～2018年8月在山東省精神衛(wèi)生中心住院治療的精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合國(guó)際疾病分類第10版(ICD-10)的精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，首發(fā)復(fù)發(fā)均可；(2)年齡7～59歲；(3)取得患者和家屬同意并簽訂知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有嚴(yán)重的軀體疾病或腦器質(zhì)性疾病者；(2)有煙酒、藥物濫用及依賴者；(3)嚴(yán)重的心、肝、腎功能障礙及內(nèi)分泌疾病者；(4)妊娠及哺乳期的婦女。本研究采用縱向觀察性研究，將符合上述標(biāo)準(zhǔn)的256例精神分裂癥患者由副主任醫(yī)師及以上職稱的醫(yī)師根據(jù)患者的病情選擇抗精神病藥物，最后利培酮組入組169例，其中男98例，女71例，≤18歲的88例，>18歲的81例；氨磺必利組入組87例，其中男38例，女49例，≤18歲的39例，>18歲的48例。兩組性別構(gòu)成、平均年齡方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 藥物及用法 利培酮組給予口服利培酮，治療劑量為1～8 mg/d；氨磺必利組給予口服氨磺必利，治療劑量為0.1～1.2 g/d。治療藥物均從小劑量開(kāi)始，根據(jù)患者病情及耐受性漸加至治療劑量。在治療期間，除必要時(shí)給予苯二氮類和抗膽堿能藥物外，禁用其他抗精神病藥、抗抑郁藥、情感穩(wěn)定劑等。觀察療程均為4周。

1.2.2 血樣采集及泌乳素檢測(cè) 入組患者于入院次日清晨空腹安靜狀態(tài)下采集靜脈血3 ml，治療后第4周末同樣時(shí)點(diǎn)取血，離心分離出血清，由專業(yè)人員進(jìn)行嚴(yán)格操作。全部標(biāo)本測(cè)定由本院檢驗(yàn)科免疫室完成，采用電化學(xué)發(fā)光檢測(cè)方法。儀器為深圳邁瑞公司醫(yī)療電子股份有限公司的全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀，試劑為原裝配套試劑盒。泌乳素正常參考值范圍3.8～30.7 ng/ml。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后泌乳素比較 利培酮組基線時(shí)泌乳素為(44.89±46.44)ng/ml，治療后第4周末為(100.30±76.90)ng/ml；氨磺必利組基線時(shí)泌乳素為(65.72±58.74) ng/ml , 治療后第4周末為(129.31±87.32)ng/ml, 治療后第4周末兩組泌乳素均較基線時(shí)升高(t1=8.02,P1=0.00;t2=5.64,P2=0.00)。利培酮組泌乳素的變化為(55.41±69.55)ng/ml，氨磺必利組泌乳素的變化為(63.59±88.93)ng/ml，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.81,P=0.42)。

2.2 利培酮與氨磺必利對(duì)泌乳素的影響與性別和年齡的關(guān)系

2.2.1 利培酮組 以性別、年齡作為自變量，以泌乳素的變化作為因變量，進(jìn)行一般線性模型分析，發(fā)現(xiàn)性別、年齡存在交互作用，故進(jìn)行簡(jiǎn)單效應(yīng)檢驗(yàn)，男性患者中，兒童青少年患者泌乳素的升高幅度與成年患者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.42,P=0.72)；女性患者中，兒童青少年患者泌乳素的升高幅度小于成年患者(t=13.12,P=0.01)。見(jiàn)表1。

表1 不同性別和年齡對(duì)利培酮致泌乳素升高的影響

注：與成人比較，*P<0.05

2.2.2 氨磺必利組 以性別、年齡作為自變量，以泌乳素的變化作為因變量，進(jìn)行一般線性模型分析，發(fā)現(xiàn)性別、年齡不存在交互作用，故進(jìn)行主效應(yīng)檢驗(yàn)，兒童青少年患者泌乳素的升高幅度與成年患者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.13,P=0.31)；女性患者泌乳素的升高幅度大于男性患者(t=12.31,P=0.00)。見(jiàn)表2。

表2 不同性別和年齡對(duì)氨磺必利致泌乳素升高的影響

注：與女性比較，*P<0.05

2.3 利培酮與氨磺必利對(duì)泌乳素的影響與藥物劑量的關(guān)系

2.3.1 利培酮組 以性別、年齡、性別與年齡的交互作用作為控制變量進(jìn)入第一層，以利培酮的劑量作為第二層自變量，以泌乳素的變化作為因變量，進(jìn)行分層線性回歸分析，結(jié)果顯示，在控制了性別、年齡后，利培酮的用藥劑量對(duì)泌乳素的變化有正性預(yù)測(cè)作用(R2=28.8%,P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 利培酮?jiǎng)┝繉?duì)泌乳素影響的分層線性回歸分析

2.3.2 氨磺必利組 以性別、年齡、性別與年齡的交互作用作為控制變量進(jìn)入第一層，以氨磺必利的劑量作為第二層自變量，以泌乳素的變化作為因變量，進(jìn)行分層線性回歸分析，結(jié)果顯示，在控制了性別、年齡后，氨磺必利的用藥劑量對(duì)泌乳素的變化沒(méi)有預(yù)測(cè)作用(R2=16.8%,P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 氨磺必利劑量對(duì)泌乳素影響的分層線性回歸分析

3 討論

本次研究結(jié)果顯示，治療4周后，利培酮和氨磺必利均可導(dǎo)致精神分裂癥患者的血清泌乳素增加，且升高的幅度基本一致。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)利培酮及氨磺必利所致高泌乳素血癥的發(fā)生率高達(dá)70%～100%，甚至比傳統(tǒng)抗精神病藥物更嚴(yán)重[11～14]。抗精神病藥物引起泌乳素升高的程度主要與藥物拮抗多巴胺受體的強(qiáng)弱以及通過(guò)血腦屏障的能力相關(guān)，利培酮及氨磺必利對(duì)下丘腦-漏斗通路上的D2受體均有較強(qiáng)的阻斷作用，且透過(guò)血腦屏障的能力較低，垂體處于更高血藥濃度范圍，升高泌乳素的作用更為強(qiáng)烈[15]。

亞組分析結(jié)果顯示，利培酮組患者中，性別和年齡對(duì)泌乳素的影響存在交互作用，即男性患者中，兒童青少年泌乳素升高的幅度與成人比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而女性患者中，兒童青少年泌乳素升高的幅度小于成人。提示利培酮對(duì)精神分裂癥患者泌乳素的影響與性別及年齡都有關(guān)，其中對(duì)女性成年精神分裂癥患者的泌乳素水平影響最大。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)此的研究報(bào)道較少。Wang ZM等[16]和Balijepalli C等[17]的研究顯示高泌乳素血癥更易發(fā)生在年輕的、女性精神障礙患者身上；有的研究結(jié)果則顯示，利培酮引起的催乳素水平變化與年齡無(wú)關(guān)。在一項(xiàng)未考慮性別因素的研究中，高泌乳素血癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)是隨著年齡的升高而下降的[9]，而本研究顯示，在考慮了性別的影響因素后，女性患者中，成人泌乳素的升高幅度大于兒童青少年。其中的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究，但一種可能的原因是，本研究的女性成人研究對(duì)象大多處于育齡期甚至圍產(chǎn)期，雌激素水平較高，強(qiáng)化多巴胺D2受體的阻斷，提高泌乳素基因表達(dá)水平，進(jìn)一步促進(jìn)催乳素分泌[18]，對(duì)藥物引起的泌乳素更為敏感。

氨磺必利組患者中，性別和年齡對(duì)泌乳素的影響不存在交互作用，即女性患者的泌乳素升高幅度大于男性患者，兒童青少年患者的泌乳素升高幅度與成年患者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與國(guó)內(nèi)外研究一致[19～21]。這些結(jié)果提示女性患者較男性患者在服用抗精神病藥物時(shí)更易于引起泌乳素升高，導(dǎo)致月經(jīng)失調(diào)、不孕不育、骨質(zhì)疏松甚至內(nèi)分泌相關(guān)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)升高，需要密切監(jiān)測(cè)。

分層線性回歸分析結(jié)果顯示，利培酮的用藥劑量越大，患者泌乳素升高的幅度越大。與國(guó)內(nèi)外研究一致[10，17,22]。這些結(jié)果顯示利培酮會(huì)使泌乳素水平在藥物劑量的疊加下逐漸升高，泌乳素水平的升高呈劑量依賴性。因此在臨床實(shí)踐中，對(duì)于應(yīng)用利培酮治療的精神分裂癥患者，特別是女性患者，應(yīng)盡量控制在最低有效量，以免引起泌乳素的過(guò)度升高[13]。氨磺必利的用藥劑量對(duì)泌乳素的變化沒(méi)有預(yù)測(cè)作用，即氨磺必利引起的泌乳素變化不存在劑量依賴性。與國(guó)內(nèi)外研究基本一致[4，21,23]。因此在低劑量使用氨磺必利時(shí)也應(yīng)關(guān)注泌乳素水平的變化。低劑量的氨磺必利也致泌乳素升高的原因可能是氨磺必利在垂體處的積累，即使是小劑量使用也足以使泌乳素出現(xiàn)升高，但相關(guān)機(jī)制還不清楚，需要進(jìn)一步研究[19]。

綜上所述，利培酮對(duì)女性成人精神分裂癥患者的泌乳素影響最大，且存在量效關(guān)系，氨磺必利亦對(duì)女性精神分裂癥患者泌乳素的影響最大，未發(fā)現(xiàn)這種影響與年齡有關(guān)，且不存在劑量依賴性。本研究的創(chuàng)新性在于研究了利培酮與氨磺必利對(duì)泌乳素的影響與性別和年齡的交互作用，同時(shí)考慮了性別和年齡的影響。不足之處在于觀察時(shí)間較短，不能反映兩種藥物對(duì)精神分裂癥患者泌乳素的遠(yuǎn)期影響。未來(lái)將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本，進(jìn)行長(zhǎng)程隨訪，以期發(fā)現(xiàn)不同藥物治療期間患者泌乳素的變化趨勢(shì)。