2型糖尿病患者血尿酸水平與心臟自主神經病變的相關性

朱旭新 陳民杰 鄭瑞如

糖尿病心臟自主神經病變是糖尿病的一種常見而嚴重的并發癥[1-4]，可引起惡性心律失常、心源性猝死[5-6]。其起病隱匿，臨床表現不典型，常常為臨床醫生所忽略，而且，目前臨床上糖尿病心臟自主神經病變（diabetic cardiac autonomic neuropathy，DCAN）尚無有效的治療方法，因此，確定其危險因素具有重要的意義[7-8]。近年來的研究顯示，血尿酸（serum uric acid, SUA）水平與糖尿病的慢性并發癥如腎病、視網膜病變及神經病變等有關。本研究使用完整的Ewing試驗來評估DCAN，分析SUA與DCAN相關性，探討SUA是否為DCAN的危險因素，為DCAN的綜合治療提供依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2015年8月—2017年12月期間在汕頭潮南民生醫院內分泌科住院的2型糖尿病患者295名，糖尿病診斷符合1999年WHO糖尿病診斷標準。排除標準：年齡＜18歲和年齡＞75歲；1型糖尿病：急性或慢性感染或炎癥；血液系統疾病；甲狀腺功能異常、血鉀異常；Ewing試驗存在風險的疾病，如有嚴重高血壓或增殖性視網膜病變；其他引起神經病變的原因；研究前3個月使用他汀類藥物、抗炎藥、抗生素或影響尿酸水平的藥物；試驗前48 h應用影響心率的藥物。

1.2 資料收集：

DCAN+組131例（44.41% ），年齡（60.32±8.41）歲、男/女（63/68）、吸煙史45（34.35% ）、糖尿病病程（10.13±7.76）年、體質量指數（body mass index，BMI）（23.65±6.31）kg/m2，WHR（0.88±0.04），血壓 [收縮壓，（SBP）]（132.74±19.22）mmHg、DBP（舒張壓）：（77.46±12.16）mmHg、SUA（351.32±116.55）μmol/L、HbA1C（糖化血紅蛋白）（12.21±3.64）% 、CRP（C-反應蛋白）（12.41±14.80）mg/L、TC（三酰甘油）（351.32±116.55）mmoL/L、TG（甘油三酯）（2.36±2.02）mmoL/L、LDL-C（低密度脂蛋白）（3.58±1.61）mmoL/L、HDL-C（高密度脂蛋白）（1.06±0.32）mmoL/L、FC-P（空腹C-肽）（0.62±0.52）nmol/L、2 hC-P（餐后2 hc-肽）（0.86±0.63）nmmoL/L、Cr（肌酐）（87.32±3.03）mL/min。

DCAN-組164例（55.59% ），年齡（54.85±7.63）歲、男/女（68/96）、吸煙史41例（25.00% ）、糖尿病病程（6.72±5.83）年、BMI（6.72±5.83）kg/m2，WHR（0.84±0.04），血壓（SBP）（ 131.81±17.39）mmHg、DBP（78.82±11.74）mmHg、SUA（307.78±84.61）μmol/L、HbA1C（10.37±1.21）% 、CRP（10.47±12.41）mg/L、TC（5.38±1.64）mmoL/L、TG（2.27±2.08）mmoL/L、LDL-C（3.68±0.88）mmoL/L、HDL-C（1.22±0.31）mmoL/L、FC-P（0.69±0.34）nmol/L、2 hC-P（0.89±0.91）nmmoL/L、Cr（83.46±2.34）mL/min。

1.3 Ewing試驗（標準心血管反射試驗）

試驗前，受試者避免劇烈運動24 h，禁茶、禁煙酒10 h以上，停用影響心率的藥物48 h以上，如β受體阻滯劑、ACEI（血管緊張素酶抑制劑）、ARB（血管緊張素II受體拮抗劑） 等，測試當天不做劇烈運動。每項Ewing試驗后，受試者休息至少2 min后再進行下一項Ewing試驗。Ewing試驗期間所記錄的心電圖均采用II 導聯，速度為50 mm/s，按各指標測定值評分標準進行評定（見表1）。

1.4 研究分組

按高尿酸血癥診斷標準，分為高尿酸組（HUA）和正常尿酸組（NUA）。按血尿酸水平按≤300 μmol/L、301～420μmol/L、421～540μmol/L、＞540 μmol/L分為Q1、Q2、Q3、Q4。

1.5 統計分析

采用SPSS 19.0統計軟件進行統計分析，計量資料用（x-±s）表示，采用t檢驗或方差分析。多個樣本均數的兩兩比較采用LSD-t檢驗；多個樣本率之間的多重比較采用卡方分割法。計量指標間相關性采用Pearson相關分析，等級指標相關性采用Spearman相關分析。以DCAN為因變量納入模型，以各危險因素為自變量，進行二分類多因素Logistic回歸分析。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同尿酸水平的患者特征

通過觀察不同尿酸水平患者的特征，患者的年齡、吸煙史、BMI以及WHR等，均可影響患者的尿酸水平；而血脂水平、血壓等指標，均可影響患者的尿酸水平。見表2。

2.2 SUA水平與DCAN的相關性

Spearman's 相關分析顯示，SUA水平與DCNA各組分相關，見表3。

2.3 DCAN危險因素分析

以有無DCAN為應變量，轉換后的年齡、病程、BMI、SBP、DBP、SUA、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、Ccr、CRP作為自變量納入logistic回歸模型，采用二元逐步向前多因素Logistic回歸分析，結果顯示：年齡、病程、SUA是DCAN的獨立危險因素（P＜0.05）。

3 討論

DCAN的患病率為20% ～73%[9-10]，本研究DCAN的患病率為44.41% ，由于其他研究均使用非完整的Ewing試驗評估DCAN，而本研究采用完整的Ewing試驗評估DCAN，因此，該患病率可以真實地反映DCAN的患病情況。由于DCAN缺乏有效的治療方法，因此，確定DCAN的危險因素具有重要的意義。本研究顯示，合并DCAN組高尿酸患病率較未合并組高。相關性分析提示尿酸與DCAN呈正相關，在排除BMI、血壓、血脂譜、Ccr等混雜因素回歸分析中，結果提示血尿酸是DCAN的獨立危險因素，以上這些結果表明血尿酸水平的增高與DCAN的發生相關[11]。

目前認為血尿酸可能通過以下途徑加重糖尿病心臟自主神經病變[12]：血尿酸可損害內皮細胞功能，使內皮細胞功能紊亂，降低內皮NO的水平，引起血管內皮收縮，引起神經血流減少，導致神經功能受損，造成血管內膜的損傷。Evans等提出氧化應激導致神經病變。血尿酸通過不同的途徑增加了體內的氧化應激水平，而氧化應激促進了DCAN的發生、發展。多數學者指出[11]，血尿酸水平的升高，與患者自身的自主神經病變相關，張軍霞[12]等學者指出，血尿酸可作為2型糖尿病患者的獨立預測因子，表明血尿酸的發生與DCAN相關。目前臨床上對于DCAN的診斷標準尚不明確，也缺乏前瞻性的研究來提供研究依據，未來仍需加強對此類研究的深入探索，充分闡明血尿酸與DCAN的相關性。

表1 Ewing試驗評分標準各指標測定值劃分表

表2 尿酸分組相關指標的比較（ x- ±s）

表3 SUA 水平和DCAN 各組分的相關性

表4 相關危險因素與DCAN的Logistic回歸分析

綜上所述，研究結果表明血尿酸的發生與DCAN相關，血尿酸水平的增高與DCAN的發生相關，DCAN的患病率隨尿酸水平升高而升高，尿酸水平與DCAN呈正相關，SUA水平與DCAN相關，SUA水平、年齡和病程可為DCAN的預測因子。