295例陰道上皮內瘤變臨床分析

薛慧豐 戴麗玉 陳建翠 陳巧云 鄭錦文

陰道上皮內瘤變是指人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染導致的鱗狀上皮內病損，依據鱗狀細胞的分化能力和臨床風險分為低級別上皮內病變（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）和高級別上皮內病變（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）。陰道上皮內瘤變在臨床不常見，有報道陰道上皮內瘤變（vaginal intraepithelial neoplasia，VAIN）發病率為（0.2～0.3）/100 000[1]，但高級別上皮內病變為癌前病變，有進展為陰道癌的風險，近年來，隨著液基細胞學檢查、HPV檢測及陰道鏡檢查時對觀察陰道情況的重視，使得陰道上皮內瘤變的檢出率增加[2]，給予有效治療可阻斷其進展為陰道癌。本文通過對陰道上皮內瘤變患者的年齡、液基細胞學情況、HPV感染情況、是否全子宮切除以及有無合并宮頸病變等相關因素進行分析，旨在探討陰道上皮內瘤變的臨床特點，以便今后的臨床工作中更加重視并作出早期診斷，予以干預治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年1月1日—2018年12月31日福建省婦幼保健院宮頸疾病診治保健中心經陰道鏡檢查下定位活檢病理確診的陰道上皮內瘤變病例共295例，其中高級別上皮內病變（HSIL）89例，低級別上皮內病變（LSIL）206例。年齡19～83歲，平均年齡（47.2±12.8）歲。

1.2 研究方法

1.2.1 薄層液基細胞學檢測方法采用特定的取材器在宮頸或陰道刷取脫落細胞，置于保存液中，應用新栢氏2000自動制片系統制片，在光學顯微鏡下觀察細胞形態結構。

1.2.2 人乳頭瘤病毒（HPV）檢測包括采用聚合酶鏈式反應（PCR）—反向點雜交法對23種型別進行分型檢測，少部分病例采用第二代雜交捕獲法（hybrid capture 2，HC2）定量檢測。

1.2.3 陰道鏡檢查使用光電陰道鏡，流程為先用0.9% 生理鹽水擦拭宮頸及陰道分泌物，再用5% 冰醋酸棉球濕敷宮頸及陰道1分鐘，觀察圖像，最后使用復方碘溶液涂抹宮頸及陰道壁后，在可疑病變區域取多點活檢。

1.3 觀察指標

1.3.1 細胞學報告采用2001年宮頸細胞病理學診斷報告方式（the bethesda system，TBS）分類法[3]，結果包括未見上皮內病變細胞和惡性細胞（negative for intraepithelial lesion or malignancy，NILM）、非典型鱗狀上皮細胞不能明確意義（atypical squamous cell of undetermined significance，ASC-US）、非典型鱗狀上皮細胞不能除外高度鱗狀上皮內病變（atypical squamous cell-cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion，ASC-H）、低度鱗狀上皮內病變（LSIL）、高度鱗狀上皮內病變（HSIL）、鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）等。

1.3.2 人乳頭瘤病毒分型檢測包括HPV高危型16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73、82、83，低危型6、11、42、43、44、81型。少部分病例采用定量檢測，檢測出HPV感染視為陽性。

1.3.3 陰道鏡下醋酸試驗后觀察宮頸、陰道壁有無白色上皮及異常血管出現，評估病變程度。碘試驗后觀察碘不著色區，在可疑病變處取多點活檢。

1.3.4 活檢病理結果根據上皮層累及深度，VAIN病理上分為3級：VAIN Ⅰ級僅累及上皮層下1/3，VAIN Ⅱ級累及上皮層的下2/3，VAIN Ⅲ級累及超過上皮層2/3以上的范圍甚至全層上皮。VAIN Ⅰ級也被稱為低度鱗狀上皮內病變（LSIL），而Ⅱ級和Ⅲ級都代表高度鱗狀上皮內病變（HSIL）[4]。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行數據分析，計量資料采用（均數±標準差）表示，組間比較采用t檢驗；有序變量資料相關性分析采用Spearman相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 年齡與陰道上皮內瘤變之間的關系

295例患者年齡19～83歲，平均年齡（47.2±12.8）歲，其中HSIL平均年齡（53.0±11.8）歲，LSIL平均年齡（44.6±12.4）歲，兩者差別具有統計學意義（t=5.418，P＜0.001）。

2.2 液基細胞學與陰道上皮內瘤變之間的關系

295例患者中有液基細胞學資料的272例，包括LSIL患者有液基細胞學資料的193例，HSIL患者中有液基細胞學資料的79例。 LSIL中細胞學正常（NILM）者16例（8.3% ），ASCUS及LSIL兩者共163例（84.4% ），ASC-H及HSIL兩者共14例（7.3% ）。HSIL中細胞學正常者3例（3.8% ），ASC-US及LSIL兩者共33例（41.8% ），ASC-H及HSIL兩者共42例（53.1% ），SCC 1例（1.3% ）。VAIN的病變程度與細胞學結果異常程度存在正相關趨勢（r=0.363，P＜0.001），即細胞學結果異常程度越高，VAIN病變程度越高。見表1。

2.3 HPV與陰道上皮內瘤變之間的關系

295例患者中有HPV資料的共139例，其中分型檢測121例，HC2定量檢測陽性9例，HPV陰性9例。分型檢測可見單獨型別HPV感染和多型別HPV感染，感染型別排前5位的是HPV 52型（33.9% ）、16型（21.5% ）、58型（17.4% ）、33型（17.4% ）、51型（16.5% ）。其中89例HSIL中25例有HPV分型檢測資料（包括單型別和多型別HPV感染），其型別排前5位的是HPV 16型（43.9% ），58型（32.1% ），52型（28.1% ），33型（19.8% ）、18型（12.0% ）。9例HPV陰性者均為LSIL。

2.4 子宮切除與陰道上皮內瘤變之間的關系

295例患者中有67例子宮切除病史。子宮切除原因分別是CIN（宮頸鱗狀上皮內瘤變） Ⅲ 21例（31.3% ），宮頸鱗狀細胞癌18例（26.9% ），子宮肌瘤11例（16.4% ），CINⅡ 1例（1.5% ），CINⅠ2例（3.0% ），子宮內膜樣腺癌1例（1.5% ），子宮腺肌病1例（1.5% ），余12例無法追溯子宮切除原因。67例患者中包括31例HSIL及36例LSIL，HSIL中因CIN Ⅲ切除子宮14例（45.2% ），因宮頸鱗狀細胞癌切除子宮的6例（19.4% ）。LSIL因宮頸鱗狀細胞癌切除子宮的11例（30.6% ），因CINⅢ切除子宮7例（19.4% ）。

2.5 有無合并宮頸病變與陰道上皮內瘤變的關系

295例患者有宮頸存在者228例，合并宮頸病變104例（45.6% ）。其中LSIL合并宮頸病變共66例，包括CIN Ⅰ 56例（84.8% ），CIN Ⅱ 9例（13.6% ），CIN Ⅲ 1例（1.5% ）；HSIL合并宮頸病變共38例，包括CIN Ⅰ 5例（13.2% ），CIN Ⅱ 11例（28.9% ），CIN Ⅲ 13例（34.2% ），宮頸鱗狀細胞癌（SCC）9例（23.7% ）；合并宮頸病變的VAIN患者中，VAIN病變程度與宮頸病變程度存在正相關趨勢（r=0.747，P＜0.001），即宮頸病變程度越嚴重，合并VAIN的級別越高。見表2。

無合并宮頸病變，單獨存在VAIN者共124例，其中LSIL 110例（88.7% ），HSIL 14例（11.3% ），LSIL活檢前細胞學正常者7例（6.4% ），ASC-US 30例（27.3% ）、LSIL 68例（61.8% ）、HSIL 2例（1.8% ）、細胞學未知者3例（2.7% ）；HSIL活檢前細胞學正常者2例（14.3% ），ASC-US 3例（21.4% ）、LSIL 6例（42.9% ）、HSIL 3例（21.4% ）。考慮無合并宮頸病變，單獨存在VAIN者大多以LSIL為主，且活檢前細胞學異常也以ASC-US，LSIL這些輕度異常為主。

表1 液基細胞學與陰道上皮內瘤變之間的關系 ［例（% ）］

表2 宮頸病變程度與陰道上皮內瘤變之間的關系 ［例（% ）］

3 討論

陰道上皮內瘤變是臨床上較少見的疾病，發病率低，但高級別陰道上皮內瘤變有進展為陰道癌的風險，仍應高度重視。VAIN可影響各年齡段的女性，常見于50歲以上者，年齡越大，陰道病變的級別越高[4]，本研究也提示HSIL較LSIL的平均年齡大，可能與年齡增大，陰道鱗狀上皮變薄，更容易因性交等導致創傷，從而使HPV感染陰道鱗狀上皮有關，也可能與年齡增大，機體免疫力差，清除HPV能力減弱有關。

近年來，隨著液基細胞學檢查、HPV檢測的普及、轉診陰道鏡檢查的患者增多，另外醫生在陰道鏡檢查時更加重視觀察陰道情況等，使得陰道上皮內瘤變的檢出率增加。本研究295例患者中有細胞學資料的占92.2% ，發現細胞學異常程度越高，陰道上皮內瘤變病變程度越高，故陰道鏡檢查時應細致檢查陰道穹窿、陰道前后壁以及兩側壁，以免遺漏病變。陰道病灶易被自然褶皺遮擋住，穹隆處的病變也不便觀察[5]，故陰道鏡檢查時應盡量使用器械幫助展平穹窿部。且因窺陰器前后兩葉遮擋陰道前后壁，檢查時應旋轉窺陰器觀察陰道各壁，從陰道頂部逐漸觀察到陰道口，從而避免遺漏陰道上皮內瘤變的存在。

VAIN發病的高危因素包括HPV病毒、既往宮頸癌放療史、既往因宮頸上皮內瘤變子宮切除術后、陰道尖銳濕疣病史、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染及患有免疫缺陷疾病或服用免疫抑制劑等[6]。研究發現，HPV感染是陰道上皮內瘤變發生和預后的獨立危險因素，本研究高級別VAIN中HPV 16型居HPV感染型別首位，這與宮頸鱗狀上皮內高度病變類似。而居第二、三位的HPV 58、52型也是在中國女性中檢出率高的型別，故重視特定型別HPV感染，對于識別VAIN風險有一定幫助。

全子宮切除術在婦產科領域應用廣泛，僅次于剖宮產手術[7]。許穎等[8]研究全子宮切除術后VAIN的56例患者，其中因宮頸因素切除子宮與非宮頸因素切除子宮的患者VAIN發生率差異有統計學意義。子宮切除術后陰道病變多位于殘端縫合處，可能是因為陰道殘端在損傷愈合的過程中發生鱗狀上皮化生，為HPV的感染及致病提供了易感環境。而因宮頸癌或宮頸上皮內瘤變切除子宮的患者，在術后仍可能存在持續HPV感染，從而導致陰道殘端上皮內瘤變的發生。另外也可能因為切除子宮前已存在陰道病變，但手術者并未注意到，導致陰道上皮內瘤變遺漏。有學者建議CIN患者行子宮切除術前，先行陰道鏡檢查排除陰道上皮內瘤變的可能性[9]。本研究67例子宮切除患者中，高級別陰道上皮內瘤變中因CIN 3切除子宮的占45.2% ，因宮頸癌切除子宮的占19.4% ，我們的觀點也是在宮頸癌和宮頸上皮內瘤變行子宮切除前，應行陰道鏡檢查陰道病變情況，防止陰道上皮內瘤變遺漏。

陰道上皮內瘤變常合并宮頸上皮內瘤變、外陰上皮內瘤變，呈下生殖道多中心病變表現，文獻報道復合VAIN的發生率波動于60% ～80%[10]，但也有單獨存在的病例。合并宮頸病變者，認為是由宮頸異常轉化區延伸至陰道形成單個或多個陰道穹窿的病變。有研究發現191例VAIN合并CIN患者中有133例（69.6% ）同時或先后診斷出宮頸病變[11]，也有報道VAIN患者中72.72% 合并CIN[12]。本研究合并宮頸病變者占45.6% ，且發現宮頸病變程度越嚴重，合并陰道上皮內瘤變的級別越高。這與He Y等[13]認為宮頸病變與陰道病變之間存在一致性（CIN級別增加時，VAIN 級別也會增加）的觀點一致。何玥等[14]也建議對宮頸病變，尤其高級別宮頸病變患者，常規行陰道鏡下陰道壁全面檢查，特別是上1/3陰道壁，對可疑病變部位活檢。無合并宮頸病變，單獨存在的陰道上皮內瘤變，認為是因性交等導致陰道上皮微損傷，HPV感染所致。雖然本研究發現單獨存在的陰道上皮內瘤變以低級別陰道上皮內瘤變為主，僅發現少數高級別陰道上皮內瘤變，且活檢前的細胞學異常也以非典型鱗狀上皮細胞不能明確意義（ASC-US）、低度鱗狀上皮內病變（LSIL）這些輕度異常為主，但也提醒我們在陰道鏡檢查中若未發現宮頸病變時，更應細致檢查陰道各壁，可能會發現陰道上皮內瘤變的存在。

綜上所述，陰道上皮內瘤變是臨床上較少見的疾病，臨床中因細胞學異常、HPV陽性等指征行陰道鏡檢查時，不能僅僅關注宮頸情況，應重視陰道壁的檢查，以免遺漏陰道上皮內瘤變。而因宮頸癌或宮頸上皮內瘤變擬行子宮切除前，建議常規陰道鏡檢查了解陰道病變情況[15]，以免陰道上皮內瘤變殘留。