瑞芬太尼在纖支鏡經鼻清醒氣管插管中最佳效應室濃度

周敏 欒海星

清醒纖支鏡插管對于因頸椎損傷而導致的頸部僵硬或截癱患者是一個可靠的插管方法[1]。然而在沒有鎮靜的情況下，超過一半的患者在氣道插管過程中經歷了疼痛、焦慮以及嗆咳或惡心等不良反應[2]。瑞芬太尼是一種超短效的阿片類藥物，在提供可控的鎮痛的同時有減弱喉部反射，減少嗆咳從而建立有利插管條件的優勢[3]。與手控輸注比較，靶控輸注可使血漿達到一個給定的藥物效應室濃度，從而使其能夠維持一個穩定的臨床效應[4]。有許多在纖支鏡清醒插管中應用瑞芬太尼進行鎮靜的報道[5-7]，但這些研究中的劑量各不相同，而且能夠抑制插管期間嚴重嗆咳的最佳效應室濃度還不確定。本研究的目的是評估纖支鏡引導下經鼻氣管插管時瑞芬太尼效應室濃度的半數有效濃度（EC50）和最佳效應室濃度（EC95）以及95% 可信區間（CI）。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選擇2017年6月—2018年9月頸椎外科擇期手術患者21例，年齡20～65歲，ASA分級Ⅰ～Ⅱ級，均研究通過本院倫理委員會的批準和患者的書面知情同意。排除標準包括：對任何藥物過敏者、不合作者、存在心肺肝腎功能不全和凝血功能障礙者、長期服用阿片類或鎮靜類藥物者、氣道高反應性患者、未控制的高血壓患者。

1.2 麻醉方法

患者入手術室后建立標準化監測（包括心電圖，脈搏氧飽和度，無創血壓）。記錄平均動脈壓（MAP），心率（HR）和脈搏氧氧飽和度（SpO2% ）。靜脈滴注地塞米松5～10 mg、阿托品0.5 mg、咪達唑侖0.02 mg/kg后，選擇較通暢的鼻孔滴注呋麻滴鼻液（內含麻黃堿），鼻部和口咽以1% 地卡因行噴霧表麻，所有患者以麻醉面罩給予5 L/min氧氣吸氧排氮，同時開啟已確定效應室濃度的瑞芬太尼靶向控制注射泵 （貝朗公司的Perfusor?Space TCI），瑞芬太尼（宜昌人福藥業有限公司，批號：6170401）使用minto藥代動力學模型[8]。在效應室和血漿室濃度達到平衡后5 min，應用改良警覺/鎮靜評分法（OAA/S）評分（0～5分）[9]：0分：對傷害性刺激（指捏斜方肌）無反應；1分：對輕度刺激或握手無應答；2分：對輕度刺激或握手有反應；3分：僅對大聲呼喚本人名字有反應；4分：對普通音調呼喚本人名字有遲鈍的反應；5分：用正常語調很容易說出自己的名字。氣管導管應用加強型氣管導管（Teleflex Medical Sdn.Bhd出品），男性選擇6.5內徑，女性選6.0內徑。

由一位熟練的麻醉醫師執行清醒纖支鏡引導下氣管插管，另一位收集有關數據。通過鼻孔滴藥經下鼻道插入氣管導管到咽腔，用麻醉呼吸回路鏈接氣管導管，開放氣體采樣端口，便于纖支鏡通過并插入氣管導管。探查聲門后纖支鏡越過聲門進入氣管，氣管導管沿纖支鏡滑入氣管，導管通過聲門見到隆突后，導管固定在隆突上3 cm處。退出纖支鏡，連接CO2采樣管，靜脈注射丙泊酚1～2 mg/kg和順式阿曲庫銨0.2 mg/kg，然后行機械通氣。

1.3 觀察指標

記錄以下時間點的生命體征（vital sighs：HR，MAP，Sp O2% ）：入室基礎值、效應室濃度和血漿室濃度相等5 min后、導管通過鼻腔后、氣管導管插入氣管后。記錄每位患者效應室濃度和血漿室濃度相等5 min后的OAA/S評分。對纖支鏡插入聲門下時和氣管導管插入聲門下時嗆咳反應進行評估并分組。本研究需收集7對平穩與非平穩插管患者。首例患者的瑞芬太尼效應室靶濃度設置為3 ng/mL，操作期間如出現持續而重復并伴有抬頭的嗆咳即為非平穩插管，隨后的患者將調高瑞芬太尼效應室濃度0.5 ng/mL，操作期間如沒有出現持續而重復并伴有抬頭的嗆咳反應即為平穩插管，隨后的患者瑞芬太尼效應室靶濃度調低0.5 ng/mL。直到累積7對平穩與非平穩插管患者后結束本研究。插管時間被定義為從導管通過鼻孔到麻醉機出現呼氣末二氧化碳曲線（EtCO2），記錄插管成功后1 min內呼出氣二氧化碳最大值和纖支鏡引導探查聲門的次數。記錄插管過程是否有鼻出血，氣道梗阻（需要抬舉下頜），低氧血癥（Sp O2＜90% ）和喉痙攣。24 h后隨訪患者是否能回憶插管過程包括纖支鏡和導管的插入過程（插管知曉率），患者滿意度評級分為：極好，好，合格，不好。即患者入室記錄：基礎生命體征（VS），TCI平衡后的OAA/S指數和VS，導管通過鼻腔后的VS，插管次數，導管插入聲門后VS以及進行嗆咳評估并分組，插管時間，插管1 min后的EtCO2，并發癥，24 h后隨訪插管知曉率和滿意度。

1.4 統計學方法

使50% 患者平穩插管的瑞芬太尼效應室有效濃度（EC50）由Dixon序貫法[10]計算所得，即應用所有平穩和非平穩插管配對后中點濃度的均值計算所得。所有數據還通過保序回歸應用pooledadjacent-violators algorithm（PAVA）計算法得出EC50和EC95以及95% 的可信區間（CI）。平穩插管和非平穩插管患者一般特征、血液動力學指標等計量資料采用獨立t檢驗和方差分析，麻醉分級、知曉率和滿意度評分等計數資料分別采用χ2檢驗，確切概率法或Mann-Whitney檢驗來分析。P＜0.05被認為差異有統計學意義。

圖1 平穩與非平穩插管分布序列

2 結果

2.1 EC50和EC95平穩插管和非平穩插管的分布序列

采用序貫法估算平穩插管的瑞芬太尼效應室濃度的EC50為（2.32±0.36）ng/mL，應用PAVA計算的瑞芬太尼EC50和EC95的95% 可信區間（95% CI）分別為2.40（2.00～3.00）ng/mL和3.39（2.89～3.56）ng/mL。見圖1。

2.2 知曉率和滿意度

兩組21例患者中，12例（57.1% ）能回憶纖支鏡插管過程，17例（81.0% ）患者滿意度評分為好或極好，1例（4.7% ）非平穩插管患者評分為差。提示知曉率高不代表滿意度低。

2.3 兩組一般特征和插管過程的比較

平穩插管與非平穩插管組患者的一般特征間差異無統計學意義（P＞0.05）；插管前鎮靜水平OAA/S分級：19例患者對口頭指令有反應，2例對輕度觸碰有反應，兩組間差異無統計學意義（P＞0.05）；效應室濃度平穩插管組與非平穩插管組比較差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組間插管時間差異有統計學意義，在非平穩插管組插管時間更長，包括1例2次嘗試插管和一例3次嘗試插管（P＜0.05）；平均動脈壓在導管插入鼻腔和氣管時兩組間有統計學差異（P＜0.05，P＜0.01）；心率兩組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）；確認氣管插管后1 min內的最高EtCO2與平穩插管比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.4 不良反應

21例患者中沒有出現氣道梗阻，喉痙攣或鼻出血等并發癥。在非平穩插管組1例患者在導管插入氣管后出現氧飽和度降低（SpO285% ）；2例在纖支鏡插入氣管時出現持續而重復并伴有抬頭的嗆咳（分別是第4例和第9例）；10例出現在氣管導管插入氣管時出現持續而重復并伴有抬頭的嗆咳（包括前述2例）。

表1 患者一般特征與平穩和非平管穩插管過程比較

3 討論

研究表明，通過給予適量阿片類藥物可使患者得到適當的鎮靜、抗焦慮、鎮痛和止咳效應，在保證患者安全性的同時促進患者合作并改善插管條件[3]。臨床中發現，清醒纖支鏡插管刺激性很強，但通常不會持續很長時間，由于瑞芬太尼藥代學方面快速起效和失效的特性，瑞芬太尼被認為是合適的藥物[3]。盡管有幾項研究已經評估過瑞芬太尼作為鎮靜劑在清醒經纖支鏡插管中的應用，但所推薦的劑量或方案都完全不同，可能是由于應用不同的方法來評估插管的質量以及伴隨藥物如局部麻醉劑的不同而導致[5,7]。與基于患者體質量的常規輸注方法比較，瑞芬太尼TCI是一種更安全更有預見性的輸注方法[11-12]。Eftekharian等[5]比較了瑞芬太尼TCI和丙泊酚TCI的插管條件，靶控濃度為（3.2±0.2）ng/mL的瑞芬太尼TCI比靶控濃度為1.3 μg/mL的丙泊酚TCI可提供更易耐受的插管條件。在Eftekharian等[5]研究中瑞芬太尼組患者中沒有出現持續較重的咳嗽。

本研究顯示，抑制清醒纖支鏡引導下經鼻氣管插管時伴有抬頭的持續而重復嗆咳的瑞芬太尼效應室濃度：EC50為（2.32±0.36）ng/mL；EC95為3.39（95% CI 2.89～3.56）ng/mL，此研究結果恰近似Efte研究中的劑量。另外，本研究結果顯示：21例患者中未出現嚴重的不良反應和血液動力學不穩定；大多數患者可以接受整個插管過程。

本研究中，大多數患者在插管開始前能對口頭指令作出反應，所有患者都能配合插管過程，沒有發現其它可能與深度鎮靜有關的如氣道梗阻或明顯通氣不足等并發癥。在非平穩插管患者中僅出現1例短暫低血氧飽和度患者，該患者插管過程出現頻繁嗆咳和屏氣，低血氧飽和度可能與鎮靜不足有關而不是鎮靜過度或肺通氣不足。本研究還發現，插管時間均數非平穩插管較平穩插管患者時間要長，有的需多次插管才能成功，說明充分的鎮靜鎮痛可使清醒纖支鏡下插管更加容易。本研究插管前給予了小劑量咪達唑侖鎮靜，仍發現超過一半患者仍可回憶插管過程。同時給予丙泊酚或較大劑量的咪達唑侖可能降低插管知曉的發生率，但可能會導致深度鎮靜和肺通氣不足。盡管出現知曉，但大多數患者對插管過程均滿意，表明小劑量咪達唑侖鎮靜可減輕患者插管痛苦。

本研究有一定的局限：其一，由于通過序貫法研究TCI中瑞芬太尼抑制嗆咳反應的最佳效應室濃度是我們的主要研究目的，因此樣本數不足以比較平穩插管與非平穩插管間不良反應的差異；其二，預測的瑞芬太尼EC95是基于統計學模型的估算值，我們采用預測的EC95的靶濃度來完成清醒纖支鏡插管之前，需對瑞芬太尼鎮靜可能導致的不良反應要進行評估；另外，患者實際的瑞芬太尼血藥濃度并沒有得到驗證。其三，咪達唑侖沒有按效應室濃度給藥，這會導致咪達唑侖血藥濃度和鎮靜程度的不同。

本研究提示，纖支鏡引導下經鼻平穩氣管插管時瑞芬太尼靶控效應室濃度的EC95為3.39（95% CI 2.89～3.56）ng/mL情況下，能提供可耐受的經鼻氣管插管經歷，并可獲得較高滿意度。另外，術前給予咪達唑侖和局麻藥地卡因對于患者耐受插管過程可能有所幫助。