食品多酚對2型糖尿病及其代謝綜合癥的干預研究進展

賀 珍 秦 昉 陳 潔 何志勇

(江南大學食品科學與技術國家重點實驗室，江蘇 無錫 214122)

食品中多酚因具有抗氧化性、降血糖、降膽固醇以及抗癌等生物活性逐漸受到營養學、醫學、食品科學等領域研究者們的關注[1]。糖尿病是一種慢性代謝性疾病[2]，主要病因是胰島素分泌不足和靶細胞對胰島素敏感性降低而產生胰島素抵抗導致胰島素相對不足[3]。代謝綜合癥(Metabolic syndrome，MetS)是包括肥胖、高血糖、血脂異常及高血壓等一組嚴重影響機體健康的臨床癥候群[4]。據統計[5-6]，2013年中國20～79歲糖尿病患者為0.98億，而2017年增至1.14億，占全球患者總數的26.8%，成為全球糖尿病患者人數最多的國家。目前治療糖尿病及其并發癥的方法可分為藥物、飲食和運動治療等，其中，飲食營養干預相對于藥物療法更加安全，已逐漸成為輔助治療和預防慢性疾病的重要途徑[5]。近年來，許多流行病學研究表明膳食中多酚調節糖尿病等代謝紊亂性疾病效果顯著。本文綜述了近些年來國內外關于食品多酚對2型糖尿病及代謝綜合癥影響及其作用機制的研究情況，以期為今后中國糖尿病營養健康食品的研究開發提供一定的指導依據。

1 糖尿病及代謝綜合癥

1.1 糖尿病分類及治療

糖尿病是當前威脅人類健康最重要的非傳染性疾病之一，世界衛生組織(WHO)于1999年將糖尿病分為4種類型，即1型、2型、繼發性和妊娠糖尿病。2型糖尿病為最常見類型，約占患者總數的90%，也稱為非胰島素依賴型糖尿病，多發生于中老年人群，糖尿病并發癥嚴重威脅到人類生活質量。

降低血糖水平是治療糖尿病的基本途徑。合理的飲食和運動、口服降糖藥和胰島素(藥理)是控制糖尿病的有效方法[9]。預防糖尿病的發展實際上比治療其癥狀和并發癥更具成本效益。飲食和生活方式的改變是2型糖尿病治療和管理的主流[9]。糖尿病患者可通過健康的飲食方式去控制血糖，包括富含多酚的食品。低血糖指數食品也可以幫助糖尿病患者控制血糖水平，降低患糖尿病的風險。根據WHO的建議，食品保健是發展中國家節約成本和可行的干預措施之一。有證據[6]表明，多酚和富含多酚的食品對預防和控制糖尿病有益。

1.2 代謝綜合癥

關于MetS，IDF和美國自然協會、美國心臟協會、世界心臟聯盟和國際肥胖研究協會在2009年發表了一份聯合聲明，提出了MetS的一致標準[7]。當患有以下5種心血管危險因素中的3種或更多時，即認為患有MetS：① 中心性肥胖(腰圍：男性≥102 cm；女性≥88 cm)；② 甘油三酯升高(≥150 mg/dL)；③ 高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)減少(男性≤40 mg/dL；女性≤50 mg/dL)；④ 系統性高血壓(≥17 332/≥11 332 Pa)；⑤ 空腹血糖升高(≥100 mg/dL)。MetS是一系列病理生理現象的組合體，包括高血糖、高血壓、高血脂、肥胖及動脈粥樣硬化等。

胰島素抵抗是導致MetS形成的核心因素，也是2型糖尿病的主要發病特征，而且與肥胖、血脂異常相互作用，增加心血管疾病的發病風險[8]。2型糖尿病在MetS中占重要的樞紐地位，在國內外公布的MetS定義中，胰島素抵抗造成的血糖升高及糖尿病都作為MetS診斷的重要條件[9]。2型糖尿病患者容易合并肥胖、高血壓、高血脂，從而引發MetS。研究[10]表明，2型糖尿病患者血清脂肪因子DPP4、瘦素和脂聯素水平與MetS及其組分之間存在重要關系。

2 食品多酚對糖尿病及代謝綜合癥的影響

多酚主要包括兩大類：非黃酮類(主要是酚酸)和黃酮類化合物，其中類黃酮含有基本的C6—C3—C6骨架，結構中的2個芳環通過雜環連接，雜環的氧化程度不同并導致以下亞分類：黃酮、黃酮醇、異黃酮、黃烷酮、花青素和黃烷醇，黃烷醇通常也稱為兒茶素[11]。多酚大多存在于果蔬原料及其加工食品中，常見的包括綠茶、以葡萄為代表的漿果類、石榴、肉桂、可可等，產品包括茶和果汁飲料、咖啡、巧克力和葡萄酒等。其中，石榴中多酚主要包括鞣花酸、鞣花丹寧、黃酮、原花青素和花青素。新鮮的石榴汁還含有許多生物活性酚酸如沒食子酸、綠原酸和咖啡酸。肉桂常用作香辛料使用，富含肉桂多酚[12]。可可含有的酚類包括兒茶素、表兒茶素和原花青素。Guilford等[13]研究發現紅葡萄酒中的多酚為白藜蘆醇、槲皮素、兒茶素和花青素等。大量研究[14-15]表明，多酚具有抗糖尿病和抗肥胖、高血壓及炎癥等MetS的作用。

2.1 抗糖尿病

研究[16-17]顯示食品多酚具有明顯的降血糖作用。富含多酚和富含纖維的干制水果和綠茶對人的餐后血糖和胰島素應答具有明顯的降低作用，部分原因是抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶，以及葡萄糖的轉運。攝入蘋果和黑加侖多酚可降低餐后血糖，可能與抑制腸道葡萄糖轉運有關，并且蘋果和黑加侖多酚的混合物比單獨使用蘋果多酚有更強的作用[17]。Rasouli等[16]通過分子對接和虛擬篩選研究評估26種多酚的α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶抑制活性，發現在所選化合物中，咖啡酸、姜黃素、矢車菊色素、大豆苷元、表兒茶素、乙二醇、阿魏酸、橙皮素、紅毛桃素、松脂醇、槲皮素、白藜蘆醇和丁香酸能顯著抑制α-葡萄糖苷酶，此外，兒茶素、橙皮素、山奈酚、水飛薊賓和天竺葵素是有效的α-淀粉酶抑制劑。

2.2 抗肥胖

富含多酚的提取物或分離的多酚能夠緩解肥胖相關疾病癥狀，已在人類和動物模型中得到證實，但其作用機制尚未完全明晰。Wu等[14]在一項為期2年的調查中發現，習慣性飲茶可能對人體產生積極影響，與非習慣性飲茶者相比，10年以上的習慣性飲茶者體脂百分比減少了19.6%，腰臀比下降了2.1%。王振宇等[18]研究發現，蘋果多酚能明顯降低肥胖小鼠體重、血清總甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇(LDC-C)、血清總膽固醇和丙二醛(MDA)含量以及動脈粥樣硬化指數，對肥胖小鼠血清中高密度脂蛋白膽固醇有明顯的升高作用，增加機體抗氧化及自由基清除能力，調節脂肪代謝，減少脂肪在血管內膜的沉積。Chang等[19]研究表明桑葉多酚提取物能夠有效抑制參與脂質生物合成的蛋白質的表達(包括SREBP-1c和PPAR-γ蛋白以及靶基因A-FABP和FAS)，通過誘導成熟脂肪細胞的凋亡和抑制3T3-L1前脂肪細胞的分化而顯著減弱外周脂質積累。富含多酚的提取物持續喂養肥胖小鼠除可治療肥胖之外，還能減少肝臟脂肪變性，改善腸道微生物群及減輕腸道炎癥。例如，葡萄多酚對肥胖大鼠腸道微生物群落的改變可以抑制膽固醇的吸收，從而改善循環水平[20]。

2.3 抗高血壓

高血壓是最常見的慢性心血管疾病之一，通常與氧化應激和內皮功能障礙有關[21]。Grassi等[22]報道了19名健康男性的隨機、雙盲、對照、交叉設計試驗，每日2次攝入紅茶(0，100，200，400，800 mg紅茶類黃酮/d)，每種劑量方案持續1周。紅茶攝入使收縮壓降低346.6 Pa(P≤0.007)，舒張壓降低293.3 Pa(P≤0.006)，并降低動脈硬度。雖然這些結果需要對更大的人群樣本進行驗證，茶黃素和茶紅素的生物利用度及代謝也需要進一步研究，但這些結果具有巨大的人類健康意義，表明飲茶為高血壓病人提供了普遍的心血管保護作用。隨后越來越多的研究[29-30]發現，多酚具有顯著的抗高血壓作用。例如，富含多酚尤其是花色素苷的野櫻桃提取物給藥自發性高血壓大鼠4周，與對照組相比，顯著降低了收縮壓(P≤0.05)、脈壓(P≤0.05)[22]。金合歡多酚給藥后，自發性高血壓大鼠組的收縮壓和舒張壓均明顯低于對照組，而金合歡多酚組和對照組之間的收縮壓或舒張壓沒有差異[23]，表明金合歡多酚對高血壓能夠發揮降低作用，同時對正常血壓幾乎沒有影響。

2.4 抗炎

代謝綜合癥與致炎因子包括高敏C-反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、抵抗素和白細胞介素 6(IL-6)等水平增加相關[24]。富含多酚的食品對炎癥有益，但結果并不都如預期。藍莓沒有使與炎癥相關的循環腫瘤—壞死因子TNF-α產生任何變化[25]。富含酚類的橄欖葉提取物能夠顯著降低收縮壓、舒張壓、血漿總膽固醇、LDC-C、甘油三酯，同時白細胞介素8減少，而炎癥、血管功能和葡萄糖代謝的其他標志物不受影響[26]。但葡萄中的多酚及其產品被報道具有抗炎作用，富含葡萄多酚的食品可以減弱肥胖介導的慢性炎癥并預防代謝性疾病[27]。還有來自特級初榨橄欖油(EVOO)的多酚提取物(PE)，顯示在類風濕性關節炎的鼠模型中具有重要的抗炎和關節保護特性[28]，Rosillo等[29]發現來自EVOO處理的PE抑制IL-1β誘導的基質金屬蛋白酶、TNF-α和IL-6的產生(P≤0.001)，同時還改善IL-1β誘導的絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)磷酸化和轉錄因子蛋白NF-κB活化(P≤0.001)，結果表明，來自EVOO的PE減少了人滑膜成纖維細胞中促炎因子的產生。

3 食品多酚對糖尿病及代謝綜合癥作用的可能機制

目前，對多酚類化合物調節餐后血糖的機理研究[30-32]表明，食品多酚對糖尿病及代謝綜合癥作用的可能機制主要包括抑制腸道消化酶類、保護胰島細胞和提高胰島素敏感性、減少胰島β-細胞氧化損傷以及降低氧化應激、控制糖異生作用相關基因的表達等幾個方面。

3.1 抑制腸道消化酶類

食品多酚的降血糖作用可能與通過抑制小腸刷狀緣中的唾液和胰腺α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶有關，抑制葡萄糖吸收以及刺激胰島素分泌和保護胰腺細胞而抑制碳水化合物消化，從而保護胰腺細胞免受葡萄糖毒性[33]。李蘭[34]研究發現，以兒茶素為主要成分的綠茶提取物主要通過抑制α-淀粉酶活性來發揮降血糖的功效。溪黃草多酚通過抑制小腸腸道的α-葡萄糖苷酶活性來降低寡糖及二糖的降解從而減緩機體對葡萄糖的吸收[35]。扶雄等[36]通過研究香椿葉多酚提取物對糖尿病關鍵酶(α-淀粉酶、蔗糖酶和麥芽糖酶)活性的抑制作用發現，香椿多酚對α-淀粉酶的抑制作用最強，IC50為0.45 mg/mL。

3.2 保護胰島細胞，提高胰島素敏感性

多酚可通過減少胰島β-細胞凋亡改善糖尿病患者胰島β-細胞功能。仇菊等[37]通過對鏈脲佐菌素誘導的高血糖大鼠進行為期8周的葡萄籽多酚干預，發現葡萄籽多酚改善了糖尿病大鼠的胰島萎縮狀況、胰島β細胞的變性和凋亡，提高了血清胰島素水平。并且發現葡萄籽多酚可以提高糖尿病大鼠體內超氧化物歧化酶(SOD)活力并降低MDA含量，表明其降血糖作用可能與其改善氧化應激狀態有關。Li等[38]發現肉桂多酚通過抑制iNOS和NF-κB的活化來修復胰腺β細胞和減弱細胞毒性，從而表現出降血糖和降血脂作用。

3.3 減少胰島β-細胞氧化損傷，降低氧化應激

生物體內的氧化應激主要是因為自由基產生增多和(或)抗氧化防御功能損害[39]。多酚的強抗氧化特性能有效清除自由基，有望成為預防和治療糖尿病及其并發癥的新方法。Banihani等[40]研究認為石榴多酚提取物影響2型糖尿病的關鍵機制是降低氧化應激和脂質過氧化。肖更生等[41]探討了柑橘皮黃酮對糖尿病小鼠的降血糖作用，發現其降糖機制可能是抗氧化(增強SOD活性)、改善脂代謝紊亂(降低LDC-C，增加HDL-C)和增強機體免疫力等。近年Polce等[42]發現，通過鞣花酸處理的糖尿病大鼠，肝臟脂質積聚和氧化應激增加的狀態會顯著降低，作者認為該作用與NADPH氧化酶亞基p47-phox的下調和NF-E2相關因子-2的高表達有關。

3.4 控制糖異生作用相關基因的表達

多酚可以抑制葡萄糖從肝臟釋放，并通過調節細胞內信號提高外周組織中的葡萄糖攝取。王艷[43]對綠原酸、EGCG、槲皮素對STZ誘導的糖尿病大鼠的作用機制進行探討，發現綠原酸顯著降低G-6-Pase(催化葡萄糖-6-磷酸水解為葡萄糖的關鍵酶)mRNA水平和上調GLUT4(胰島素作用下的主要葡萄糖運載體)mRNA水平。龍眼花原花青素提取物可通過提高高脂誘導的大鼠脂肪細胞中胰島素受體底物和GLUT4 等的表達，從而增強細胞對葡萄糖的吸收[44]。蘋果多酚及其活性單體使糖尿病小鼠腎中與糖代謝相關基因GLUT4mRNA、PPARγ、InsR表達水平均顯著上升，增加了機體對葡萄糖的攝取，從而減輕胰島素抵抗；而PI3K和Akt mRNA表達水平均下降，抑制PI3K/AKT信號通路過度激活，干預胰島素抵抗進而達到降血糖的作用[45]。

3.5 其他

多酚類化合物調節餐后血糖常常不是單一途徑，而是通過多種方式進行調節。茶多酚防治糖尿病的作用主要是通過提高胰島素敏感性、抑制小腸內葡萄糖運轉載體以及相關酶類的活性、抗氧化等多種方式來實現的[46]。桑葚酚類提取物通過改善小鼠肝臟脂代謝和抗氧化能力，提高機體葡萄糖穩態平衡(葡萄糖轉移蛋白GLUT-4的表達量提高)，減弱胰島素抵抗[47]。槲皮素和山奈酚主要通過抑制腸道淀粉消化和肝臟葡萄糖產生、促進骨骼肌對葡萄糖的攝取以及保護胰腺細胞免受損傷來發揮降糖作用[48]。然而人體對食品多酚的吸收利用是有限的，食品多酚總攝入量中只有5%～10%直接通過胃和小腸吸收，大部分到達結腸，然后在吸收之前進行集中代謝[49]。也有研究[50]認為多酚通過刺激消化道中一些細菌的生長和活性能夠發揮益生元效應從而對人體產生有益功效。

4 展望

多酚除了表現出抗氧化功能以外，對高血糖、肥胖、高血壓等都具有明顯的調節和改善作用，但其調節機制還尚未清晰。以后可從以下方面進一步研究：① 多酚對高血糖的調節及Mets的其他癥狀的調節存在的相互關系，還需要深入探索；② 對含有不同種類多酚的混合物的作用研究較少；③ 盡管多酚對人體有許多有益功能，但人體對多酚的吸收利用是有限的，多酚的生物可利用性也需要深入開展研究；④ 有必要從食物原料中進一步篩選和挖掘更多具有顯著降糖效應的多酚類成分，并研制開發出感官品質俱佳，品類豐富多樣的降糖健康食品。