尿激酶聯合激素治療小兒溶血尿毒綜合征的療效觀察

楊煥丹，李曉忠，張銳鋒，商巧雨，唐韓云

溶血尿毒綜合征(HUS)是由多種病因引起，以急性微血管病性溶血性貧血、血小板減少和急性腎功能衰竭三聯征為主要臨床表現[1-2]。HUS早期進展快、病情重、病死率高，后期則主要表現為慢性腎臟損害[3]。目前臨床對HUS的治療雖然方法較多,如對癥支持治療、病因治療、血漿治療、血液凈化治療、免疫抑制劑治療等，但急性期后仍有一部分患兒有不同程度的后遺癥[4]。本研究回顧性分析蘇州大學附屬兒童醫院2010年1月至2016年1月收治的9例HUS患兒的臨床特點、治療方法及預后，探討激素聯合尿激酶治療HUS的機制及療效。

1 臨床資料

1.1一般資料收集2010年1月至2016年1月蘇州大學附屬兒童醫院腎臟風濕科收治的9例符合HUS診斷標準的患兒[1，5]。根據病因可分為典型溶血尿毒綜合征(D+HUS)和非典型溶血尿毒綜合征(D-HUS)，根據臨床表現及化驗室檢查，又可進一步分為重癥和輕癥。重癥患兒在符合上述三聯征的基礎上，同時有血紅蛋白(Hb)<60 g/L，尿素氮(BUN)≥17.9 mmol/L，有少尿、無尿和(或)嚴重并發癥(腦病、肺水腫)等。9例HUS患兒中男5例，女4例，年齡(7.84±1.57)歲。其中重癥HUS患兒7例，輕癥HUS患兒2例。3例患兒病初有發熱病史，1例病初發熱同時伴有咳嗽，2例病初有嘔吐、腹痛，但無明顯腹瀉癥狀，3例起病前無明確誘因。3例由血液科轉入腎臟風濕科，2例由兒童重癥監護室轉入腎臟風濕科。9例患兒首次平均住院時間(34.0±7.9)d，其中4例患兒因大量蛋白尿，完善腎穿刺檢查后提示腎臟病理損害重，間斷住院行環磷酰胺沖擊序貫治療。本研究經蘇州大學附屬兒童醫院醫學倫理委員會批準，病人近親屬均簽署知情同意書。

1.2臨床表現9例患兒病程中均有不同程度的血尿、面色蒼黃；4例患兒全身皮膚散在小的瘀點、瘀斑；4例患兒有少尿表現；5例患兒病程中有不同程度的高血壓；3例患兒病程中伴有嘔吐；1例患兒病程中出現抽搐。

1.3實驗室檢查對溶血尿毒綜合征患兒進行相關指標檢查，具體結果見表1。

表1 9例溶血尿毒綜合征患兒實驗室檢查情況

注：β2-MG：β2-微球蛋白；TBil：總膽紅素；IBil：間接膽紅素；LDH:乳酸脫氫酶

2 治療過程

2.1激素治療9例患兒入院診斷明確后即給予甲潑尼龍(國藥集團榮生制藥有限公司，批號18031406)沖擊治療1～2療程(1個療程為：250～500 mg/d，給藥3 d)，之后改潑尼松(辰欣藥業股份有限公司，批號180228203)1 mg·kg-1·d-1口服治療并根據病情逐漸減量。

2.2尿激酶抗凝治療9例患兒均給予尿激酶(天津生化制藥有限公司，批號041806024)靜脈滴注至少10～14 d[1 500～2 000 IU·kg-1·d-1]。其中7例患兒入院診斷明確后即給予尿激酶靜脈應用，而另外2例患兒是在病程的中期才給予尿激酶靜脈治療。

2.3其他治療9例患兒入院后均給予補液維持水、電解質及酸堿平衡及急性期堿化尿液治療；5例患兒病程中出現高血壓，其中3例出現高血壓的患兒是在治療初期即加用了尿激酶治療，患兒在高血壓出現后口服硝苯地平、貝那普利作降壓治療，血壓逐漸降至正常。而另外2例高血壓患兒是病程中期加用尿激酶治療，此2例患兒在病程中出現了頑固的高血壓，予硝普鈉、硝苯地平、貝那普利聯合降壓治療，血壓仍控制不理想，并出現抽搐一次，加用尿激酶治療后，患兒的血壓逐漸下降；4例水腫患兒予呋塞米(天津金耀藥業，批號41703062)利尿；9例患兒均給予抗感染治療；9例患兒均給予血漿治療(包括輸注新鮮冰凍血漿和/或血漿置換治療)；7例患兒因嚴重貧血或血小板減低明顯，給予緩慢輸注洗滌紅細胞和/或血小板；6例患兒行血液透析治療；4例腎臟損害較重的患兒給予了后續的環磷酰胺(Baxter Oncology GmbH公司，批號H20160467)沖擊序貫治療。

3 結果

9例HUS患兒無一例死亡。9例患兒出院時，其中有7例(77.78%)患兒的腎功能、血紅蛋白、血小板已達正常，尿紅細胞、尿蛋白好轉，血壓降至正常；2例(22.22%)患兒出院時腎功能及血紅蛋白接近正常，尿蛋白、尿紅細胞正常，血壓略高。隨訪6～12個月后，無一例慢性透析患兒出現，且患兒尿常規、血常規、血壓及腎功能均已正常。

4 討論

HUS是以急性微血管病性溶血性貧血、血小板減少和急性腎功能衰竭三聯征為特征的一種綜合征，HUS屬于血栓性微血管性疾病，微血栓主要分布于腎臟[6-7]。HUS可由多種因素誘發：感染、多種毒素、抗內皮細胞抗體、藥物等[8]。雖然目前針對HUS的治療方法較多，但HUS早期較高的病死率及后期各種的后遺癥仍是該病治療的難點。據Spinale等[4]研究顯示：典型HUS急性期的病死率達1%～4%，急性期后大約70%的患兒能完全恢復，但仍有30%的患兒會遺留不同的后遺癥，如蛋白尿、高血壓、慢性腎臟病、周末期腎病等。由此可見積極改善腎功能、減輕腎臟損害是改善HUS患兒預后的關鍵因素。

目前臨床上對于HUS尚無統一、特效的治療方案，我們研究發現，9例患兒在對癥治療的基礎上給予激素沖擊聯合尿激酶抗凝治療后，患兒預后良好，高血壓逐漸改善，腎功能、血尿、尿蛋白等逐漸恢復正常，無慢性腎臟病患兒出現，提示激素聯合尿激酶治療對改善HUS患兒腎臟損害起到了積極的作用，下面就其可能機制進行分析。

HUS的發病機制因致病因素不同而有差異，但毛細血管內皮細胞損傷是HUS發病的關鍵啟動環節[9]。目前研究表明，典型HUS的發病機制主要包括以下三個方面：(1)主要與大腸埃希菌感染有關，該菌產生的志賀毒素與靶細胞上的Gb3受體結合，導致微血管內皮細胞損傷[10]，受損的內皮細胞使膠原暴露，從而激活血小板的黏附和聚集；(2)受損的血管內皮細胞釋放組織因子增多，各種促炎性因子如腫瘤壞死因子(TNF)、白細胞介素(IL)-6、IL-8增多，而抑炎性因子如IL-10減少，提示炎性反應可能參與HUS發病[11]；(3)補體系統的異常活化在典型HUS中的作用目前也逐漸被認識[12-13]。而D-HUS的發病機制則是由補體旁路途徑的過度活化引起，導致內皮細胞損傷[14-16]，進一步激活血小板的黏附和聚集。由此可見，補體系統的異常活化、炎癥反應等在HUS發病中起到了關鍵性的作用。對9例HUS患兒的病例特點進行分析發現，有5例患兒入院時存在血清C3水平的下降，支持補體系統參與了疾病的發生、發展過程。

糖皮質激素是腎臟科常用的藥物，研究表明糖皮質激素對補體的激活和補體活化擴大環節等均具有抑制作用；此外糖皮質激素還有明顯的抗炎作用[17-18]，其可以誘導抗炎因子如IL-10等的生產及抑制炎性因子如IL-1，IL-2，IL-8，TNF等的合成而發揮作用；糖皮質激素在穩定血小板及內皮細胞膜、減輕血管內皮細胞的損傷方面也有一定的作用。基于以上原理，我們對診斷明確的HUS患兒入院后常規給予甲強龍沖擊治療1～2個療程后，再給予潑尼松維持并逐漸減量，在后期的隨訪過程中復查補體逐漸升至正常。盡管目前臨床上已有重組人抗補體C5的單克隆抗體，但因其價格昂貴等原因，目前在國內難以及時應用。因此，激素的作用仍無可替代。但遺憾的是，筆者未對9例HUS患兒的炎性因子水平進行檢測，無法分析其變化。

另外，HUS患兒血管內皮細胞損傷后，內皮細胞分泌的前列環素(PGI2)減少，PGI2與促進血小板凝聚的血栓素花生四烯酸(TXA2)兩者平衡失調，促血小板凝聚，促進凝血[19]。同時，血漿纖維蛋白原在凝血機制中同樣占有主要地位。而腎臟作為機體內血管較豐富的器官之一，在疾病的發生發展過程中有明顯的血栓形成。在9例HUS患兒中，對其中的5例患兒進行了腎穿刺活檢，其病理結果也提示腎小球毛細血管內血栓形成、血管袢管腔狹窄或閉塞。尿激酶主要是從健康人尿中分離的，或從人腎組織培養中獲得的一種酶蛋白，其可以直接作用于內源性纖維蛋白溶解系統，能催化裂解纖溶酶原成纖溶酶，后者不僅能降解纖維蛋白凝塊，亦能降解血循環中的纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，從而發揮溶栓作用。同時尿激酶還能提高血管二磷酸腺苷酶活性、抑制血小板聚集、預防血栓形成。目前尿激酶已廣泛應用于紫癜性腎炎等血管炎、血小板填塞及血栓形成等疾病的治療[20]。鑒于尿激酶的作用機制，我們對入院后診斷明確的HUS患兒給予尿激酶靜脈應用，應用期間患兒無明顯出血傾向，隨訪過程中患兒腎功能及尿蛋白均已降至正常，無一例慢性腎透析患兒出現。

綜上所述，糖皮質激素及尿激酶聯合治療能改善HUS患兒的預后，能減少后遺癥的發生，是安全有效的。下一步我們將繼續對溶血尿毒綜合征患兒的遠期預后進行追蹤隨訪，為臨床治療提供幫助。