多發性骨髓瘤病人血栓預防情況的調查分析

唐曉霞，周澤平，畢慧，李珂佳，陶偉，夏古松

腫瘤病人靜脈血栓栓塞(VTE)發生率為1%～8%，其發生風險是普通人的4～7倍，且目前呈上升趨勢[1]。VTE已成為癌癥病人的第二大死因[2]。多發性骨髓瘤(MM)是一種克隆性漿細胞異常增殖的惡性疾病，VTE是其常見的并發癥。有研究表明，約10%新診斷為MM病人采用任何一種化療方案時都可并發血栓形成[3]。靜脈血栓栓塞最大的預防性治療試驗，PROTECHE試驗和 SAVE-ONCO試驗顯示，接受化療的癌癥病人的VTE發生率降低，未發現預防組和對照組的出血情況有明顯差別[4]。因此合理地預防血栓可以在一定程度上改善病人的預后，提高病人的生活質量。筆者通過對昆明醫科大學第二附屬醫院多發性骨髓瘤化療病人預防性抗凝治療情況進行調查分析，并提出建議，以促進多發性骨髓瘤化療病人抗凝治療規范化。

1 資料與方法

1.1一般資料選取昆明醫科大學第二附屬醫院2016年1—12月住院的多發性骨髓瘤的病人病歷共79份。納入標準：(1)確診為多發性骨髓瘤；(2)住院期間行化療。排除標準：(1)有抗凝禁忌證(活動性出血、嚴重凝血障礙、出血傾向等)；(2)行溶栓治療；(3)行造血干細胞移植治療。本研究經昆明醫科大學第二附屬醫院醫學倫理委員會批準。

1.2研究內容采用回顧性研究方法，查閱79份病歷，全面收集、分析、統計相關信息：(1)病人基本信息：性別、年齡、診斷、腎功能；(2)化療方案；(3)抗凝藥物選擇及劑量；(4)動靜脈超聲結果、凝血功能、血小板計數。根據相關信息，統計昆明醫科大學第二附屬醫院多發性骨髓瘤化療病人預防性抗凝治療情況，分析其合理性，并給出用藥建議。

2 結果

2.1一般情況79例多發性骨髓瘤病人年齡范圍為41～83歲，其中男性42例，女性37例；腫瘤分期Ⅰ期腎功能正常(A亞型)的病人3例，Ⅰ期腎功能不全(B亞型)的病人2例，Ⅱ期A亞型的病人13例，Ⅱ期B亞型的病人3例，Ⅲ期A亞型的病人12例，Ⅲ期B亞型組的病人45例。79例多發性骨髓瘤病人共使用12種方案化療，沙利度胺聯合大劑量地塞米松(每月≥480 mg)、 多柔比星或多藥化療的化療方案及非沙利度胺或來那度胺聯合大劑量地塞米松(每月≥480 mg)、 多柔比星或多藥化療的化療方案各有6種。

2.2住院病人預防性抗凝治療情況79例多發性骨髓瘤病人，進行預防性抗凝的病人占89.87%，采用低分子肝素鈣注射液+阿司匹林腸溶片的占11.39%，用低分子肝素鈣注射液的占50.63%，阿司匹林腸溶片的占27.85%，未用藥的占10.13%，見表1。

表1 79例多發性骨髓瘤病人化療方案及預防性抗凝治療情況/例

注：抗凝方案：A:低分子肝素鈣注射液0.4 mL，一天2次或每12 h一次+阿司匹林腸溶片100 mg，一天1次；B:低分子肝素鈣注射液0.4 ml，一天1次+阿司匹林腸溶片100 mg 一天1次；C:低分子肝素鈣注射液0.4 mL，一天2次或每12 h一次；D:低分子肝素鈣注射液0.4 mL，一天1次；E:阿司匹林腸溶片100 mg 一天1次；F:未用藥;化療方案：BDT:硼替佐米+沙利度胺+地塞米松；VAD-T:地塞米松+長春新堿+多柔比星+沙利度胺；BD :硼替佐米+地塞米松；BCD:硼替佐米+環磷酰胺+地塞米松；PADT：硼替佐米+地塞米松+表柔比星+沙利度胺；MPT:馬法蘭+潑尼松+沙利度胺 ；DECP:順鉑+環磷酰胺+依托泊苷+ 地塞米松；CTAD:環磷酰胺+沙利度胺+表柔比星+地塞米松；DVD:脂質體多柔比星+ 長春新堿+地塞米松或長春新堿+多柔比星+地塞米松；DVD-T:脂質體多柔比星+長春新堿+地塞米松+沙利度胺；MP:馬法蘭+潑尼松；L:來那度胺

參考《NCCN臨床實踐指南：癌癥相關性靜脈血栓栓塞性疾病(2016.V1)》中使用沙利度胺或來那度胺治療的多發性骨髓瘤病人VTE風險評估模型及處理表(表2)[4],將79例病歷分為沙利度胺或來那度胺聯合化療組(沙利度胺或來那度胺聯合大劑量地塞米松、多柔比星或多藥化療)和非沙利度胺或來那度胺聯合化療組(非沙利度胺或來那度胺聯合大劑量地塞米松、多柔比星或多藥化療)，并進行風險評估及預防性抗凝治療情況統計。統計結果顯示，79例多發性骨髓瘤病人共使用12種方案化療，其中有6種為沙利度胺聯合化療方案，6種為不含沙利度胺或來那度胺聯合化療的化療方案。接受沙利度胺聯合化療的病人有54例，其中8例病人接受低分子肝素+阿司匹林預防，9例病人接受了低分子肝素0.4 mL，一天2次或每12 h預防一次，17例病人接受了低分子肝素0.4 mL，一天1次預防，16例病人接受阿司匹林100 mg，一天1次預防，無病人使用華法林，未用藥的有4例，見表3。25例病人接受了非沙利度胺或來那度胺聯合化療，其中無危險因素/一個個體/骨髓瘤危險因素的有11例，接受阿司匹林預防的有6例，含≥2個的個體/骨髓瘤危險因素的有14例，接受了低分子肝素0.4 mL，一天1次預防的有10例，見表4。根據歐洲臨床腫瘤協會年會(ESMO)指南及NCCN臨床實踐指南用藥推薦，接受沙利度胺或來那度胺聯合化療預防性抗凝治療合理率為61.11%，非沙利度胺或來那度胺聯合化療組病人預防性抗凝治療合理率為64.00%。

表2 使用沙利度胺或來那度胺治療的多發性骨髓瘤病人VTE風險評估模型及處理情況

表3 沙利度胺或來那度胺聯合化療組病人的預防性抗凝治療情況/例

注：抗凝方案、化療方案同表1注

表4 非沙利度胺或來那度胺聯合化療組病人的危險因素及預防性抗凝治療情況/例

注：抗凝方案同表1注

2.3腎功能不全病人劑量調整79例病歷有4例為重度腎功能損害病人使用低分子肝素未減量。

3 討論

3.1用藥合理性分析目前，MM 病人VTE的發生機制仍不明確，可能涉及凝血系統的激活，纖維蛋白溶解功能的異常，血流及血液瘀滯度的改變及與腫瘤細胞相關的炎性因子產生的增多，組織因子(TF)表達增加，內皮細胞損傷等有關[5]。同時，化療引起的血管內皮細胞的毒性反應及損傷，某些化療藥物如環磷酰胺、甲氨蝶呤、絲裂霉素等可使蛋白C(PC)缺乏，抗凝血酶(AT)Ⅲ減少 ；某些抗血管生成抑制劑(如貝伐單抗、沙利度胺、來那度胺)的應用，以及腫瘤壓迫血管腔、病人長期臥床等因素也可以促使血栓形成[6]。目前有多個指南推薦多發性骨髓瘤病人進行VTE預防，歐洲臨床腫瘤協會年會(ESMO)指南推薦：接受沙利度胺聯合地塞米松或沙利度胺聯合化療的多發性骨髓瘤病人可考慮給予低分子肝素、阿司匹林或劑量調整的華法林預防VTE的發生[7]；美國臨床腫瘤學會(ASCO)[8]推薦接受抗血管生成藥物聯合化療和/或地塞米松治療的多發性骨髓瘤病人中低VTE風險者可接受低分子量肝素(LMWH)或低劑量阿司匹林預防，高VTE風險者，建議選擇低分子肝素進行預防，風險評估采用的是Khorana預測模型；英國血液學標準委員會(BCSH)[9]推薦接受沙利度胺或來那度胺治療的低風險多發性骨髓瘤病人推薦選用阿司匹林，非低風險病人推薦選用低分子肝素或劑量調整的華法林，其VTE風險評估也是采用的Khorana預測模型。NCCN指南[4]對多發性骨髓瘤病人制定了更易操作的VTE風險評估模型及相應推薦治療方案。需要指出的是，化療相關VTE的Khorana預測模型建立的研究未納入足夠數量的多發性骨髓的病人[10]，那么可能該風險評估模型不適合多發性骨髓瘤的病人，因此本研究中未使用ASCO、BCSH指南的建議作為結果評價標準。

綜合ESMO、NCCN指南，接受沙利度胺或來那度胺聯合地塞米松或聯合化療的多發性骨髓瘤病人可考慮給予低分子肝素、阿司匹林或劑量調整的華法林預防VTE的發生，接受不含沙利度胺或來那度胺聯合化療方案的病人可根據VTE風險選藥。低分子肝素推薦劑量為0.4 mL，一天1次，阿司匹林推薦劑量為81～325 mg，一天1次，華法林可根據國際標準化比值(INR)值調整至合適劑量。阿司匹林與抗凝藥物聯合應用明顯增加嚴重出血發生的危險，主要以消化道出血為主[11]，因此多發性骨髓瘤病人血栓預防不建議選用阿司匹林聯合低分子肝素。

中重度腎功能損害與低分子肝素的暴露程度增加有關，這些病人血栓栓塞癥和出血風險增加。根據低分子肝素藥品說明書，中度腎功能損害病人(30 mL/min≤肌酐清除率<50 mL/min)，可結合病人風險因素，將低分子肝素減量25%～33%，重度腎功能損害病人(肌酐清除率<30 mL/min)，應減量25%～33%，并建議進行抗Xa因子活性監測[7]。

3.2臨床藥師工作開展的重點本次調查發現,89.87%的病人進行了預防性抗凝治療，說明昆明醫科大學第二附屬醫院臨床醫生對于多發性骨髓瘤病人已有預防性抗凝的意識，但在遴選藥物方面仍有待提高，這與我國腫瘤相關VTE的預防則處于剛剛起步階段[12]狀況相符。針對這些問題，臨床藥師應加強以下工作：(1)加強理論知識的學習及更新，向臨床醫師提供最新、最權威的資料及研究結果，進一步提高臨床醫師腫瘤病人VTE防治意識；(2)參與多發性骨髓瘤病人VTE風險評估及抗凝方案制定；(3)通過文獻資料的查閱及與臨床醫師的通力合作，制定腎功能不全病人低分子肝素劑量調整方案；(4)對于使用華法林的病人，對其進行藥物知識、用藥期間服藥及生活方式注意事項的詳細講解，制定華法林劑量調整意見?？傊R床藥師應結合專業知識及前沿藥學訊息，通過與醫護的良好合作，使腫瘤病人血栓預防規范化，降低腫瘤病人VTE發生率，提高住院病人用藥安全。