血清ProGRP在小細胞肺癌患者臨床診療中的應用*

崔祎怡,畢小云

(重慶醫科大學附屬第一醫院檢驗科，重慶 400016)

原發性肺癌(肺癌)是我國最常見的惡性腫瘤之一。2017年全國腫瘤登記中心發布2012年中國惡性腫瘤發病率、死亡率居首位的皆為肺癌。小細胞肺癌(SCLC)約占肺癌的20%～25%，是一種高侵襲性腫瘤，進展迅速，易發生遠處轉移，預后差。SCLC對放化療敏感，但很多患者治療后易出現復發和轉移。胃泌素釋放肽前體(ProGRP)是SCLC的一種新的腫瘤標志物，目前用于早期診斷SCLC[1-2]，而對其在SCLC分期、預后監測及其他疾病對其干擾的研究較少。本研究通過分析不同疾病、SCLC不同分期和SCLC治療前后血清的ProGRP濃度水平，并與腫瘤腫塊大小比較相關性來評估ProGRP的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2015年3月至2017年8月本院就診、體檢的患者共4 032例患者的臨床資料，分組情況見表1。腫瘤組均經過病理診斷確診且排除腎臟、肝臟疾病。健康對照組均排除肺部、腎臟、肝臟、心臟等疾病。小細胞肺癌組根據美國退伍軍人醫院的VALG分期進行分期，分為廣泛期(91例)、局限期(53例)；肺內非小細胞腫瘤包括肺鱗癌556例，肺腺癌1 062例；肺外惡性腫瘤組包括乳腺癌21例，宮頸腫瘤34例，結直腸癌51例，食管癌76例，縱膈腫瘤49例；肺外良性疾病組包括間質性肺炎140例、肺氣腫29例、肺栓塞74例、肺膿腫47例，肺結節病32例、肺結核375例、肺部感染613例、肺不張36例、氣胸56例。各組研究對象在性別、年齡等方面差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 患者分組

1.2儀器與試劑 采用電化學發光法檢測所有患者血清ProGRP水平，儀器為Roche(羅氏) E602，試劑、標準品、質控品均為原廠配套產品。

1.3方法 采用帶有惰性分離膠的真空采血管，抽取待檢者靜脈血4 mL；室溫2 350 g離心力15 min分離血清。

1.4統計學處理 采用SPSS 22.0統計軟件對實驗數據進行統計分析。各組檢測結果呈非正態分布，采用中位數及四分位數[M(QR)]表示數據分布情況；組間兩兩比較用非參數Mann-WhitneyU檢驗(后簡稱U檢驗)。計數資料采用χ2檢驗。均以P<0.05為差異有統計學意義。ProGRP水平和肺部腫瘤腫塊大小的相關性通過Excel計算回歸方程及其系數。

2 結 果

2.1患者組及健康對照組血清ProGRP水平比較 將患者組分別與健康對照組做U 檢驗，結果見表2。肺小細胞癌組明顯高于其余各組， 差異有統計學意義(P<0.05)；肺外良性疾病組中腎衰竭患者187.7(125.9～273.6) pg/mL與健康對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。肺外惡性腫瘤組、肺內良性腫瘤組、肺內良性疾病組、肺非小細胞癌組、肺內良性腫瘤組(高血壓、糖尿病患者)與健康對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

表2 患者組及健康對照組血清ProGRP水平比較

注：-表示無數據

2.2小細胞肺癌廣泛期和局限期ProGRP水平的比較 將廣泛期和局限期兩組進行U檢驗，結果見表3。廣泛期患者ProGRP水平高于局限期患者，差異有統計學意義(P<0.05)。

表3 小細胞肺癌廣泛期和局限期PROGRP水平的比較

2.3血清ProGRP在SCLC預后監測中作用

2.3.1患者治療前后的ProGRP水平變化 選取小細胞肺癌組在治療前后檢測了血清ProGRP的患者，共計105例，記錄其治療前后血清ProGRP濃度，用實體瘤療效評價標準評價療效，分為3組：病情緩解組60例，病情進展組30例，病情穩定組15例。3組治療前后分別做U檢驗，病情緩解組和進展組比較，差異有統計學意義(P<0.05),兩組治療前后ProGRP水平差異有統計學意義；病情穩定組治療前后ProGRP水平差異無統計學意義(P>0.05)。60例治療后病情緩解的患者中有57例治療后ProGRP檢測值下降，3例ProGRP升高；30例治療后病情進展的患者中有29例治療后ProGRP檢測值升高，1例ProGRP降低。見表4。

表4 患者治療前后的ProGRP水平變化

2.3.2ProGRP水平和肺部腫瘤腫塊大小的相關性 選取小細胞肺癌組在正規治療期間，連續4個階段同天檢測血清ProGRP和肺部CT，共計20例，比較4個階段血清ProGRP水平和肺部腫瘤腫塊大小的相關性。第一階段為初次診斷時，20例患者ProGRP值平均數為3 869.4 pg/mL,肺部腫瘤腫塊平均體積為159.5 cm3； 第二階段為正規治療的第一階段后，ProGRP值平均數為741.7 pg/mL，肺部腫瘤腫塊平均體積為20.6 cm3；第三階段為正規治療的第三階段后，ProGRP值平均數為337.3 pg/mL，肺部腫瘤腫塊平均體積為7.4 cm3；第四階段為隨訪階段，ProGRP值平均數為1 581.6 pg/mL，肺部腫瘤腫塊平均體積為58.6 cm3。將20例患者ProGRP值平均數與腫瘤腫塊體積平均數做線性回歸分析，Y=22.931X+221.2，R2=0.999 2。20例患者趨勢皆一致，ProGRP水平變化與腫瘤腫塊大小變化具有一致性。

3 討 論

胃泌素釋放肽(GRP)是一種促胃液素釋放肽前體，能刺激腫瘤生長并參與腫瘤轉移過程，但由于其分解迅速，臨床難以監測。ProGRP是具有穩定活性的GRP前體，血清中GRP的水平與ProGRP正相關[3]，現血清ProGRP作為一項SCLC重要的腫瘤標志物引起臨床重視。

ProGRP測定在我國進行應用不久，已有研究表明ProGRP可作為鑒別SCLC和NSCLC的一項具有高靈敏度、高特異度的腫瘤標志物[4～5]。本研究將SCLC與健康對照組U檢驗后，差異有統計學意義(P<0.05)，證實ProGRP可作為SCLC的診斷指標；且本研究將肺內非小細胞腫瘤組、肺內良性腫瘤組、肺外惡性腫瘤組、肺內良性疾病4組內的各個疾病分別與健康對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)，表明間質性肺炎、肺氣腫、肺栓塞、肺膿腫、肺結節病、肺結核、肺部感染、肺不張、氣胸、肺鱗癌、肺腺癌、乳腺癌、宮頸腫瘤、結直腸癌、食管癌、縱膈腫瘤、高血壓、糖尿病這些疾病對血清中的ProGRP影響不大，證實ProGRP可作為SCLC的特異性診斷指標；而肺外良性疾病中腎衰竭患者的ProGRP水平皆高于正常參考區間，且與健康對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。表明腎功能損害對血清ProGRP水平的影響較大[6]，可能因為腎臟功能受損使ProGRP不能正常排出、透析治療導致的微炎癥使ProGRP生成增多有關。因腎功能不全患者的血清ProGRP濃度會升高，應用ProGRP值結果診斷SCLC或判斷臨床療效及有無復發時，必須排除腎功能衰竭的干擾，本實驗結果與何華等[6]和NISMAN等[7]的研究一致。

SCLC分期現臨床一般通過美國退伍軍人醫院的VALG分期，將SCLC分為局限期和廣泛期，SCLC的分期越晚，療效越差，生存期越短。本研究檢測144例SCLC初診患者的血清ProGRP值，結果顯示廣泛期患者血清ProGRP值高于局限期患者血清，差異有統計學意義(P<0.05)。李德經等[8]研究的60例包含局限期38例，廣泛期22例，研究結果與本研究相符；張志平等[9]研究93例SCLC患者根據TNM分期檢測ProGRP值發現分期越晚，ProGRP值越高。一項多中心研究也表明ProGRP值在SCLC患者局限期和廣泛期患者中存在差異[10]，因此ProGRP水平可作為SCLC分期的輔助依據，但其截斷值不能判定，需要更多病例的研究。

目前，臨床療效評估主要依賴影像學的檢查結果，而影像學表現往往晚于疾病進展，本研究分析了ProGRP值檢測結果與療效評估結果之間的相關性。本研究中60例病情緩解的SCLC患者治療后ProGRP水平低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)；30例病情進展的SCLC患者治療后ProGRP水平明顯高于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)；病情穩定組治療前ProGRP水平和治療后水平相差不大，差異無統計學意義(P>0.05)。有研究報道在SCLC治療過程中ProGRP下降程度與治療療效呈正相關[10-11]，李德經等[8]的研究與本研究有一致性。且有研究表明SCLC患者血液中的ProGRP異常升高是因為癌細胞的合成和分泌[12]，故當癌細胞凋亡時，血清中ProGRP會降低；當癌細胞增多時，血清中ProGRP會增高。因此ProGRP水平可作為 SCLC 療效監測的輔助依據。但ProGRP水平并不能100%符合療效評估的結果，可能與個體差異和化療方案的不同有關，還需更深入研究。

本研究選取20例小細胞肺癌組在正規治療期間，連續4個階段同天檢測血清ProGRP和肺部CT，比較4個階段ProGRP水平和肺部腫瘤腫塊大小的相關性。發現當腫塊減小時，ProGRP水平減低，當腫塊增大時，ProGRP水平增大。20例患者每1例ProGRP水平變化都與腫塊大小水平變化都具有一致性。KORSE等[13]的多中心研究發現腫瘤大小(根據UICC分期)與ProGRP濃度之間存在相關性，與本研究相符。但連續多次治療并進行CT檢查的患者不多，需要更多的病例研究才能確實監測ProGRP值是否能夠替代CT檢查，如果能夠替代將從價格優惠性和監測方便性帶給病人福音。

STIEBER[14]報道，ProGRP對于SCLC復發的檢出靈敏度高達74%，ProGRP的變化與腫瘤大小變化具有良好的相關性，且緩解后再發時，ProGRP的升高多提前于影像學結果，所以可用于SCLC復發的預測，但是病例較少。還有研究表明ProGRP是影響SCLC患者總生存率的獨立因素[15]，這些都說明ProGRP值得學者更深入的研究。

4 結 論

ProGRP在血液中的水平較穩定，不受飲食、運動、標本溶血的影響[2]，在臨床使用中具有明顯的優勢。在排除腎功能衰竭的干擾下，ProGRP是SCLC的特異性腫瘤標志物，可用于肺癌的鑒別診斷；ProGRP水平可作為SCLC分期的輔助依據，監測預后，評估臨床療效，有望取代影像學檢查。