丹紅注射液對慢性腎衰竭血液透析患者血清α-klotho蛋白、脂代謝水平和動脈粥樣硬化斑塊的影響

郝偉迤，劉 丹，文 婧

(南充市中心醫(yī)院藥劑科,四川南充 637000)

慢性腎衰竭是臨床常見腎臟系統(tǒng)疾病，發(fā)病率逐年上升，目前已成為全球公共健康問題[1]。血液透析是慢性腎衰竭患者常用治療手段，但黃振華等[2]研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎衰竭維持性血液透析患者心血管疾病發(fā)生風險較高，其心血管疾病死亡率較普通人群高10～20倍。早期研究認為，鈣磷代謝紊亂是引起慢性腎衰竭血管鈣化的主要原因[3]。成纖維細胞生長因子23(FGF-23)則為重要調(diào)磷因子，可增加尿磷排泄，抑制1-α羥化酶基因Cyp27b1活性，減少甲狀腺腺素(PTH)分泌，降低血液1,25(OH)2D3表達。α-klotho蛋白則為與抗衰老相關(guān)的單跨膜蛋白，其中膜型α-klotho蛋白可與成纖維細胞生長因子受體(FGFR)結(jié)合形成聚合體，強化FGF-23及其受體親和力，分泌型α-klotho則可促進鈣回收，抑制磷重吸收，系血管鈣化的重要保護因子[4]。早期有學者發(fā)現(xiàn)，丹紅注射液可上調(diào)動脈粥樣硬化患者血FGF-23、α-klotho蛋白表達水平，減輕動脈粥樣硬化程度[5]。但臨床上尚無報道丹紅注射液在慢性腎衰竭血液透析患者中的應(yīng)用情況。基于此，為探討丹紅注射液對慢性腎衰竭血液透析患者血清α-klotho蛋白、脂代謝水平、腎功能水平及動脈粥樣硬化斑塊的影響，現(xiàn)將本院收治的100例慢性腎衰竭患者展開隨機對照研究，報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2013年2月至2016年4月本院收治的100例慢性腎衰竭患者作為研究對象。納入標準：符合腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議(K/DOQI)通過的慢性腎衰竭診斷標準[6]；腎小球濾過率(GFR)<15 mL/min；規(guī)律血液透析超過6個月，且病情穩(wěn)定，血管通路均為前臂動靜脈內(nèi)瘺；年齡>20歲；均經(jīng)頸動脈超聲提示存在動脈粥樣硬化斑塊；均告知所有患者治療方式利弊，獲得患者及家屬知情同意。排除標準：合并心臟瓣膜病、心肌病者；合并心房顫動者；活動性肝炎、肝硬化者；既往行甲狀旁腺切除術(shù)者；合并急性感染者；入組半年前應(yīng)用免疫抑制劑或激素類藥物者；合并精神疾病者；合并自身免疫性疾病者；合并惡性腫瘤者；不能配合治療者；過敏體質(zhì)者。按隨機數(shù)字表法將患者分為對照組與觀察組各50例。對照組中男30例，女20例；年齡36～75歲，平均(60.1±5.1)歲；透析時間10～20個月，平均(15.6±3.1)個月。觀察組中男31例，女19例；年齡35～76歲，平均(60.5±5.3)歲；透析時間11～23個月，平均(15.1±3.0)個月。兩組性別、年齡、透析時間等資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，且研究經(jīng)本院倫理委員會審批通過。

1.2方法 兩組均接受慢性腎衰竭常規(guī)治療，包括降壓、降脂、降糖、糾正鈣磷代謝、糾正貧血等對癥處理，配合血液透析治療，采用碳酸氫鈉透析液，應(yīng)用金寶透析機，POLYFLUX 14L型透析器，透析液流量500 mL/min，透析液鈣濃度1.50 mmol/L，血流量200～300 mL/min，4～5 h/次，3次/周。觀察組加用丹紅注射液(菏澤步長制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字Z20026886)治療，靜脈滴注，40 mL丹紅注射液+200 mL 5%葡萄糖注射液，每日1次，持續(xù)用藥8周。

1.3檢測指標 (1)血清FGF-23、α-Klotho蛋白檢測。所有患者治療前、治療8周均留取空腹靜脈血，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法測定血FGF-23、α-Klotho蛋白水平，試劑盒均購自美國Millipore公司，嚴格參照試劑使用說明操作，儀器為美國Thermo公司MULTISKAN MK3型全自動多功能酶標儀。(2)脂代謝水平測定。治療前、治療8周留取外周血標本，采用酶法測定總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)水平，采用化學沉淀法測定高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，采用日本HITACH公司7150型全自動分析儀獲得測定結(jié)果。(3)腎功能指標測定。治療前、治療8周均測定患者腎功能指標的變化，血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)均采用全自動生化分析儀測定，并計算內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)水平。(4)動脈粥樣硬化情況觀察。兩組均隨訪6個月，行頸動脈彩色多普勒超聲，采用Philips IE33型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率12～15 mHz，常規(guī)探查雙側(cè)頸動脈，觀察動脈硬化斑塊及斑塊大小、數(shù)量、厚度，并測定頸動脈內(nèi)膜-中層厚度(IMT)的變化。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后血清FGF-23、α-Klotho蛋白水平比較 治療前，兩組FGF-23、α-Klotho蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療8周，觀察組FGF-23水平降低，α-Klotho蛋白水平升高，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后血清FGF-23、α-Klotho蛋白水平比較

2.2兩組治療前后脂代謝水平比較 治療前，兩組TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療8周，兩組TC、TG水平降低，觀察組HDL-C水平升高(P<0.05)，且觀察組TC、TG水平低于對照組，HDL-C水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3兩組治療前后腎功能指標比較 治療前，兩組腎功能指標比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療8周，兩組Scr、BUN水平均降低，Ccr水平均上升(P<0.05)，觀察組Scr、BUN水平低于對照組，Ccr水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表2 兩組治療前后脂代謝水平比較

表3 兩組治療前后腎功能指標比較

表4 兩組治療前后動脈粥樣硬化斑塊情況比較

2.4兩組治療前后動脈粥樣硬化斑塊情況比較 治療前，兩組斑塊大小、斑塊厚度、斑塊數(shù)量、IMT比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；隨訪6個月，觀察組斑塊大小、斑塊厚度及IMT均降低，斑塊數(shù)量減少，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

3 討 論

慢性腎衰竭系各類腎臟疾病終末期階段，心血管疾病是慢性腎衰竭患者常見并發(fā)癥，且早期研究表明，血液透析患者更易發(fā)生冠狀動脈粥樣硬化，患者心血管不良事件發(fā)生率超過25%[7]。持續(xù)、規(guī)律血液透析患者體內(nèi)聚集大量中、大分子物質(zhì)，且慢性腎衰竭患者鈣磷代謝異常、機體微炎性反應(yīng)及高甲狀旁腺激素水平，進一步導(dǎo)致動脈血管內(nèi)膜增厚，引起頸動脈受累，導(dǎo)致頸動脈粥樣硬化斑塊形成，引起血管鈣化，造成全身動脈硬化，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[8]。本研究進行頸動脈彩色多普勒超聲篩查發(fā)現(xiàn)，血液透析慢性腎衰竭患者均存在不同程度頸動脈粥樣硬化表現(xiàn)，伴頸動脈內(nèi)膜增厚，與鄭淑蓓[9]研究結(jié)論一致，可能與本組慢性腎衰竭維持性血液透析時間均超過10個月，機體毒素聚集多，動脈血管內(nèi)膜增厚明顯有關(guān)。

丹紅注射液為活血化瘀、通脈舒絡(luò)的中成藥制劑，主要成分為丹參、紅花，早期常用于瘀血所致胸痹及中風等病癥治療中，對缺血性腦卒中、冠心病、心肌梗死均有較好的干預(yù)效果，可減輕患者動脈粥樣硬化程度，改善血瘀癥狀[10-11]。其中丹參性寒，歸于心肝經(jīng)，具有通經(jīng)止痛、活血祛瘀之效，且現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，丹參可擴血管，增加腎臟血流量，改善機體微循環(huán)，抑制血細胞聚集，加快血流速度，降低血液黏度[12]。紅花性平，歸心肝經(jīng)，可散瘀止痛、活血通經(jīng)，且藥理學研究發(fā)現(xiàn)，紅花提取物可提高纖維蛋白原活性，抑制血栓形成，增加腎臟血流量[13]。中醫(yī)研究者認為，瘀血阻滯為慢性腎衰竭主要病機，在治療方面需重視活血化瘀[14]。

本研究中，兩組均予血液透析及常規(guī)對癥處理，觀察組加用丹紅注射液治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療8周，觀察組FGF-23水平降低，α-Klotho蛋白水平升高，而對照組上述因子表達水平無明顯變化。FGF-23是機體關(guān)鍵血磷、維生素D調(diào)節(jié)因子，由骨細胞及骨成纖維細胞分泌，可在α-Klotho蛋白介導(dǎo)下與近曲小管上皮細胞FGFR結(jié)合，激活磷酸化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進尿磷排泄，同時促進1，25(OH)2D3降解為維生素D3-23羥酸，降低小腸對磷的吸收。一般慢性腎衰竭患者在疾病早期、鈣磷代謝紊亂之前已存在FGF-23異常表達現(xiàn)象，且隨腎功能的持續(xù)惡化，患者FGF-23水平持續(xù)升高，而規(guī)律血液透析無法清除FGF-23。同時涂曦文等[15]研究表明，F(xiàn)GF-23水平變化是導(dǎo)致血液透析腎衰竭患者主動脈鈣化的相關(guān)危險因素。α-Klotho蛋白則為FGF-23信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要因子，系α-Klotho基因表達的產(chǎn)物，與機體氧化應(yīng)激、微炎癥狀態(tài)均存在緊密聯(lián)系，α-Klotho蛋白水平下調(diào)可引起患者血管內(nèi)皮功能紊亂，影響NO合成能力，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞凋亡，促進動脈粥樣硬化進展。而慢性腎衰竭血液透析患者腎功能逐漸喪失，α-Klotho蛋白表達水平逐漸降低，影響磷排泄，進一步增加患者冠狀動脈鈣化風險。而給予丹紅注射液干預(yù)后，患者FGF-23水平降低，α-Klotho蛋白表達上調(diào)，則主要與丹紅注射液可擴腎臟血管，增加血流量，改善血管內(nèi)皮功能有關(guān)。

同時治療8周，兩組脂代謝水平及腎功能均得到不同程度的改善，主要與調(diào)脂藥物及血液透析的作用效果有關(guān)，而觀察組治療8周血脂水平及腎功能改善較對照組明顯，可能與丹紅注射液的協(xié)同效應(yīng)有關(guān)。此外，隨訪6個月發(fā)現(xiàn)，觀察組患者頸動脈斑塊縮小，斑塊厚度、IMT均降低，斑塊數(shù)量減少，肯定了丹紅注射液對慢性腎衰竭血液透析患者動脈硬化斑塊的改善作用，與鄭淑蓓等[16]結(jié)論一致。

4 結(jié) 論

丹紅注射液可改善慢性腎衰竭血液透析患者脂代謝及腎功能，上調(diào)α-Klotho蛋白表達，下調(diào)FGF-23表達，改善患者動脈粥樣硬化程度，減少斑塊數(shù)量。