黏液乳頭型室管膜瘤1例并文獻復習*

張曉瑩，程鳳鳳，于 靜，房愛菊，姜艷紅，楊香山

(山東省立第三醫院病理科，山東濟南 250000)

黏液乳頭型室管膜瘤(MPE)是一種室管膜腫瘤[1]，好發于兒童和年輕人，發病率較低，男性發病率高于女性；多發生在脊髓的圓錐、馬尾、中絲部位，約70%的MPE發生于L2椎體水平附近[2]，成人多發生于脊髓，兒童則多發于顱內[3]。手術全切術后大部分預后較好，但可局部進展或復發，復發率高達41%。本研究收集了山東省立第三醫院病理科2017年確診的1例MPE，并對該病例的影像學及病理學結果進行分析、總結，旨在臨床、影像及病理方面對該病進行更深入的認識。

1 臨床及影像學資料

1.1臨床資料 老年男性，尿色清，夜尿增多，排尿欠通暢，神志清晰，強迫坐位及側臥位，雙層髖關節可見大小約3 cm×2.5 cm皮膚壓痕，皮膚及黏膜無黃染，未查見腫大淺表淋巴結，既往曾因胃潰瘍、胃穿孔行部分胃切除手術。無傳染病史，無重大外傷史。無家族遺傳性疾病史。體格檢查：雙肱二、三頭肌反射(++)，雙跟膝腱反射(++)，雙巴氏征(-)，腦膜刺激征(-)。超聲及胸部DR示頸動脈斑塊形成和主動脈硬化。實驗室檢查結果：血常規白細胞計數及紅細胞計數正常，血紅蛋白比正常值稍低，尿常規、肝功、凝血、總蛋白、膽紅素均正常，同型半胱氨酸(HCY)升高至24.1 μmol/L(正常值0～15 μmol/L)；腫瘤標志物：癌胚抗原(CEA)升高至6.40 ng/mL(正常值0～5 ng/mL)，甲胎球蛋白(AFP)、游離前列腺抗原(sPSA)、總前列腺抗原(tPSA)、β-絨毛膜促性腺激素(HCG)均正常。

1.2影像學資料 磁共振成像(MRI)檢查顯示，T11水平以下的椎管內可見彌漫且不規則的長T1長短T2異常信號，上緣與脊髓關系密切，病變下緣至S2水平，邊界尚清，其內信號不均質，局部椎管擴大，腰骶椎多個椎體局部骨質受壓吸收改變，腰椎諸椎間盤變性并向周圍輕度膨出。注入磁共振造影劑(GD-DTPA)后，椎管內可見明顯不均強化，以T12、L1水平節段最為明顯。見圖1。

圖1 矢狀位強化MRI示，MPE位于T11- S2水平的椎管內，為高信號的包塊陰影

2 病理特點

2.1巨檢所見 灰紅灰白色不規則組織一堆，總體積7.5 cm×6.5 cm×3.3 cm，大部分呈實性，伴部分黏液，質較軟。

2.2病理檢測 送檢組織經10%中性福爾馬林固定，經常規脫水，石蠟包埋，4 μm厚度切片，HE染色，光鏡觀察。HE及免疫組化切片經2位經驗豐富的病理主任醫師閱片并診斷。免疫組化染色采用SP法，所用抗體GFAP、S-100、Syn、CK、vimentin、 Ki-67均購自福州邁新公司，并設立陽性及陰性對照，所有操作均按照試劑盒的說明進行。所有切片均用新鮮配置的DAB顯色，GFAP、Syn、CK、vimentin染色定位于細胞質，S-100染色定位于細胞質/核、Ki-67定位于細胞核。細胞質/核內出現棕黃色顆粒為陽性染色，根據陽性細胞的數量、比例和染色強度判讀免疫組化的結果。

2.3鏡檢所見 光鏡示，瘤細胞一般呈立方形或長梭形，被覆于乳頭結構的外周，多呈單層，也可呈多層，無明顯異型性，乳頭大小不一，呈特征性的菊形團或假菊形團排列。血管間質為軸心，局灶可見微囊結構，乳頭中心血管和纖維結締組織明顯黏液變性，黏液聚集在瘤細胞和血管之間[4-6]。瘤細胞的細胞漿嗜伊紅，伴空泡形成，細胞核圓形，染色質均勻，無病理性分裂像和核仁(見圖2A、B)。

2.4免疫組化 腫瘤細胞表達GFAP、S-100，且GFAP表達彌漫、均勻強陽性，Syn、CK、vimentin均為陰性，Ki-67陽性指數小于2%(見圖2 C-F)。

2.5病理診斷 經2名高級職稱診斷醫師共同調片診斷為(胸11至骶2椎管內)MPE(WHO I級)。

注：A.腫瘤形成大小不一的乳頭狀結構，基質中可見粘液樣物(HE 100×)；B.瘤細胞呈放射狀排列于血管周圍(HE 200×)；C.GFAP瘤細胞強陽性(200×)；D.S-100瘤細胞陽性(200×)；E.CK瘤細胞陰性(200×)；F.Ki-67瘤細胞小于2%(200×)

圖2黏液乳頭型室管膜瘤的HE及免疫組化圖片

3 治療及隨訪

患者于2017年10月行手術切除腫瘤。術后3個月經電話隨訪，患者術后臥床1個月，大小便基本恢復正常，術后40 d病情突然加重，再次大小便失禁，言語不清，未再就診復查，現已去世。

4 討 論

4.1臨床特點 室管膜腫瘤是一組起源于腦室內襯的室管膜細胞和脊髓中央導水管的殘余室管膜細胞的腫瘤，WHO[7]將室管膜腫瘤分為：(1)室管膜瘤:亞型包括乳頭型、透明細胞型、伸長細胞型(WHO Ⅱ型)3型；(2)間變型室管膜瘤(WHO Ⅲ型)；(3)黏液乳頭型(WHO Ⅰ型)；(4)室管膜下瘤(WHO Ⅰ型)。MPE是其一種特殊亞型，約占9%～13%。1932年，KERNOHAN[8]首次描述了該腫瘤的形態學特點和特殊部位，病變多位于腰椎。WIPPOLD等[9]報道的20例MPE中，14例位于L2椎體，發生率占70%。MPE的發生部位與臨床表現有很大關系，多以腰背部疼痛和(或)坐骨神經痛最常見，有時會放射至下肢，可出現下肢無力、肢體運動感覺和大小便障礙，膀胱功能失調，個別病例伴有性功能減退。

4.2影像學特點 MRI增強掃描可見MPE呈類圓形、長條形、臘腸形、分葉形，腫瘤一般呈顯著不均勻強化，界限清，位于圓錐區腫瘤內見囊性改變和出血信號，增強后可明顯強化。MPE在T1上呈等信號，在T2加權MRI上表現為高信號，在T2加權掃描上具有異質性成像特征，這些不均勻性表表示腫瘤內出血和鈣化。腫瘤可呈膨脹性生長，壓迫并破壞周圍骨質，常血供豐富伴囊性變，可以伴組織壞死。腫瘤長度一般以椎體數計算，研究發現，MPE的長度一般為1.5～4.6個椎體數[10]，該病例為9個椎體數，腫瘤較大，范圍較廣，比較罕見。

4.3病理學特點 組織學：瘤細胞圍繞血管及黏液樣基質形成的軸心排列成乳頭、放射狀和假菊形團結構，也可見微囊、管狀、篩狀結構。腫瘤細胞的異型性很小，核分裂像幾乎不見。血管周圍伴黏液變，伴出血及膠原化。免疫表型：GFAP、S-100和波形蛋白強陽性，NSE、EMA、Vimentin、CD99 、CEA部分病例可陽性，Syn、CgA、CK陰性，Ki-67陽性指數多較低，約為(2.6±2.6)%。研究發現，室管膜瘤中GFAP均有表達，但在高級別的室管膜瘤中，GFAP弱表達，vimentin強表達，在低級別的室管膜瘤中，GFAP表達明顯增強，vimentin表達明顯減弱[11]。許多先前的研究已經分析了Ki-67表達和室管膜瘤的預后的關系，Ki-67與室管膜瘤的分級之間存在顯著相關性，室管膜瘤Ⅲ級與Ⅰ級和Ⅱ級腫瘤相比Ki-67表達顯著增高，Ki-67可以作為判斷室管膜瘤預后的重要因素并可歸入室管膜瘤的分級方案[12]。

在對27例MPE的研究中發現，血小板衍生生長因子受體α(PDGFRα)、基質金屬蛋白酶-2(MMP2)和基質金屬蛋白酶-14(MMP14)在MPE中高表達，可以作為其新的診斷標志物，且PDGFRα可能成為治療復發性MPE的潛在靶基因[13]。此外，TP53腫瘤抑制基因位于17p13.1上，在人類腫瘤中經常發生突變。TP53在神經系統腫瘤的發病機制中起著重要的作用，但據BETTEGOWDA[14]報道，TP53在室管膜瘤中的表達結果并不一致，有研究結果顯示，TP53在MPE中的表達率為26%，也有研究結果顯示TP53在MPE中的表達率為37.5%，這可能與發病的地域性或計數標準不同有關。

電鏡：瘤細胞鑲嵌排列，單層或多層細胞排列形成微菊形團，細胞表面可見大量纖毛和微絨毛，其內可見微管。

分子遺傳學：最新研究發現，脊髓室管膜瘤可能與NF2基因突變、NEFL過表達、Merlin蛋白缺失和染色體9q擴增有關，而乳頭狀室管膜瘤與NEFL和HOXB13過表達相關。雖然MEN1、TP53和PTEN突變在室管膜瘤中較少被發現，但它們可能與不良預后有關，如復發或轉移，其意義有待明確。

4.4鑒別診斷 需與MPE相鑒別的腫瘤包括：其他亞型的室管膜瘤、脊索瘤、副神經節瘤、神經鞘瘤、神經纖維瘤、髓母細胞瘤和轉移的乳頭狀腺癌等。其他亞型的室管膜瘤一般好發于頸髓，常伴囊變、出血，腫瘤兩端的常囊性變，有典型的“帽征”，囊性變區無明顯強化。其他腫瘤可依據影像學表現、病理檢查和免疫組化標記進行鑒別診斷。其中，免疫組化是其中的一個重要手段，比如SOX10在MPE中幾乎均為陰性，而在間變型室管膜瘤中SOX10陽性率為53%、室管膜下瘤為83%，具有明顯的差異性[15]，因此，SOX10可用于與其他類型的室管膜瘤的鑒別診斷。

4.5治療及預后 MPE生長緩慢，生物學行為表現多為良性，復發和轉移少見，偶爾可見蛛網膜下腔播散和遠處轉移。國外數據統計資料顯示，兒童人群中室管膜瘤10 年生存率約為64%，成人則為70%[16]，與其他類型的低級別室管膜瘤相比，MPE的轉移時間縮短了3.6倍，尤其是兒童人群的室管膜瘤的早期階段轉移和復發的風險較高，復發時間較短，手術后需要特別關注。

目前，MPE有效的治療方法是早期手術完整切除，腫瘤全切或部分切除的存活時間大于10年，而放療和化療的益處有限且尚不明確，此外晚期患者的復發比例也相對增加。研究發現，MPE的預后與組織病理學、部位、手術方式相關，此外還與年齡、手術范圍、增生和凋亡相關。國內外研究均發現腫瘤的切除范圍和程度是該病的一個明確的預后因素，一項多中心研究發現，MPE的5年無復發、生存率分別為90%，在完全切除的情況下，復發率顯著降低，患者的生存率明顯提高，但手術可能會增加腦脊液播散和遠處轉移的可能性[17]。

研究發現，轉移性室管膜瘤血漿或腦脊液中的GFAP和CEA水平均可升高，且CEA水平與腫瘤的活動密切相關，故檢測血漿或腦脊液中GFAP和CEA對于原發性和轉移性室管膜瘤的早期發現、鑒別診斷、治療以及預后判斷具有一定的意義。本病例病灶較大，范圍較廣，結合影像學表現及病理檢查明確診斷，腫瘤術中大部分切除，術后未行放療和化療。該患者實驗室檢查結果中HCY升高可能與其動脈斑塊及動脈硬化有關，此外，血漿CEA水平稍高，可能與其預后差相關，但患者基礎疾病較多，CEA的意義尚不明確。

MPE的診斷依靠影像學和病理學，病理免疫標記物和血漿相關指標的檢測有助于明確診斷和預后判斷，并有待建立規范的診斷標準。