在藥劑學中微球制劑制備方法研究

韓寧娟，牛睿，葛維娟，劉榮利，李瑤窈

（西安培華學院，陜西西安710125）

微球是指藥物溶解或分散在高分子、聚合物中形成的微粒分散體系，適用于在胃腸中易失活、難透過消化道黏膜、生物利用度極低的藥物，也適用于半衰期短、需頻繁給藥的藥物[1]。將藥物制成微球可延長藥物的釋放時間，減小毒副作用，提高患者的順應性[2]。微球的制備關鍵在于不僅要保持藥物原有的活性，還需要藥物包封率高、微球粒徑均一、制備工藝重復性好。這就要求在制備微球時，不僅要非常了解藥物自身的理化性質，還要非常熟悉常用輔料的性質及乳化工藝技術。

本文從緩釋微球的優點、制備方法及質量控制三個方面進行綜合闡述，為緩釋微球的進一步研究提供依據。

1 緩釋微球的優點

1.1 防止藥物失效降解

植物抗病激活劑苯并[1,2,3]噻二唑-7-硫代羧酸甲酯（BTH）易發生降解失效，且給藥濃度過大時，又對農作物產生毒害作用。魏顯峰等[3]采用乳化-外源凝膠法制備成外觀圓整，大小均一，平均粒徑為（1.98±0.32 mm）左右的BTH緩釋微球。BTH微球平均載藥量為11.14%，平均包封率為81.52%。體外釋藥試驗證明微球可持續釋放12天，累計釋放量達到61%。將藥物BTH用無毒、無副作用、生物相容性好的海藻酸鈉和殼聚糖高分子材料包封于微球中，制備成微球。不僅可延緩藥物的釋放時間，減少藥物使用頻率，提高藥物的生物利用度，而且由于藥物有高分子材料，可防止微球內的藥物受外界環境影響而分解失活，提高藥物的穩定性。

1.2 延長藥物在體內有效濃度時間

洛伐他汀是治療心血管疾病藥物，在臨床上用于治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥，但由于其體內半衰期短，服用后可出現明顯的藥物突釋現象，副作用大。張敏等[4]采用乳化溶劑揮發法制備了兩種洛伐他汀聚乳酸緩釋微球，10天內體外累積釋放率可達34.81%和40.96%。

1.3 使用頻率高，患者順應性差

雌三醇乳膏需每日使用，患者順應性差。張麗花等[5]采用 O/W單乳法制備雌三醇微球，具體方法是將雌三醇和可生物降解的聚乳酸-羥基乙酸高分子材料用一定溶劑溶解后，用注射器滴入到聚乙烯醇溶液中，形成O/W乳液，經過處理，冷凍干燥，可得粒徑約3μm。載藥量為19.1%，包封率為95.5%的雌三醇微球。體外釋藥實驗證明其具有明顯的緩釋效果，能有效降低患者的服藥頻率，提高患者的順應性。

1.4 延長藥物在某一特定部位的滯留時間

抗結核藥物異煙肼在肺部滯留性不佳，需要患者頻繁用藥，導致患者的順應性差。張麗梅[6]等采用噴霧干燥法制備了平均粒徑為0.161μm的PLA微球，使得藥物在大鼠體內持續釋放達到4周。

2 制備方法

微球的制備方法很多，目前常用的有乳化-溶劑揮發法、噴霧干燥法、相分離法、超臨界流體沉積法和熱熔擠出研磨法等，可根據藥物的性質、制備微球的目的選擇合適的方法。

2.1 乳化溶劑揮發法

乳化溶劑揮發法適用于親脂性藥物，用水包油（O/W）方法進行制備，具體方法①根據藥物的物理性質選擇相應的PLGA修飾的末端基團，②選擇合適分子量大小的PLGA，③通過控制PLGA分子量，溶劑的濃度及第一相與第二相的比例及攪拌速率，控制制備的PLGA微球[7]。

2.1.1 單乳法

單乳法，主要適用于不溶于水或水溶性較差的藥物。具體方法是將藥物溶解或混懸于高分子溶液當中，然后將得到的混合物分散在與其不相容的含有乳化劑的水相中，不斷攪拌，使溶劑揮發，得到固體微球。

張麗花等[5]采用單乳法，先將雌三醇溶解溶于NMP，再加入適量的二氯甲烷和PLGA，超聲溶解后，用針頭將雌三醇溶液緩慢注入到聚乙烯醇溶液中，制備成了雌三醇微球。

2.1.2 復乳法

復乳法適用于難溶于有機溶劑的水溶性藥物。復乳法具體的制備方法：（1）將藥物溶解于水中；（2）將PLGA溶于二氯甲烷等有機溶劑；（3）將兩者高速攪拌后得到初乳；（4）將初乳置于外水相中，得到復乳（即W/O/W水包油包水乳濁液）。

簡宇凡等[7]采用W/O/W復乳法制備鹽酸多柔比星固體脂質納米粒，在2～8℃條件下觀察納米粒96h內的穩定性，72h包封率無明顯變化，20h體外釋放接近100%。

2.2 噴霧干燥法

噴霧干燥法是將原料藥分散于PLGA的有機溶劑中形成乳濁液，然后將乳濁液用噴霧干燥儀進行噴霧干燥，從而得到粒徑均勻的微球。

張麗梅等[6]采用噴霧干燥法,將研磨后的異煙肼顆粒與含有PLA的二氯甲烷溶液混合制備成混懸液，再將混懸液用噴霧干燥儀進行噴霧干燥，可得平均粒徑為5.62μm異煙肼PLA緩釋微球。體外釋放試驗中,異煙肼微球23天累積釋放70%,，達到了較好的緩釋效果。

2.3 相分離法

相分離法是先將藥物與聚合物如PLGA混合形成乳狀液或混懸液，再通過向體系中加入無機鹽、非溶劑或脫水劑，使聚合物的溶解度突然降低，從體系中同藥物一起析出，形成微球（聚合物將藥物包埋起來）。

郁曉等[8]采用相分離法制備兩性霉素B微球，考察了共聚物、表面活性劑等對微球粒徑大小、分布、包封率、體外釋放等緩釋性能的影響。

2.4 超臨界流體法

超臨界流體法是將藥物、聚合物和超臨界流體溶液混合均勻后，通過調整溫度和壓力使整個體系處于飽和狀態，再通過改變溫度和壓力等，降低整個體系的飽和度，從而使溶質從整個體系中析出，實現聚合物對藥物的包裹，形成粒徑均一的微球。

陳鴻雁等[9]采用超臨界流體法制備灰黃霉素微粒，使得藥物在預膨脹段的加熱不會提前析出。

2.5 熱熔擠出研磨法

熱熔擠出研磨法是將藥物同聚合物或其他輔料進行熔融混合，得到均勻分布原料藥的PLGA條塊狀產品，再對此產品進行研磨，得到顆粒狀微球。可通過控制熔融溫度和研磨條件來調整微球藥物分布狀態和粒徑大小。

李林等[10]采用熱熔擠出研磨法制備了布洛芬微球，改善了磺丁基醚-β-環糊精的吸濕性，提高布洛芬藥物的溶出度。

3 微球的質量控制

微球的制備關鍵在于不僅要保持藥物原有的活性，藥物包封率高、微球粒徑均一、制備工藝重復性好。通常評價微球的指標有微球形態、粒徑及其分布、載藥量、包封率及其釋放度，有時還包括有關物質和溶劑殘留等項目。

微球形態應是規則圓整，粒徑均勻，且不存在空心狀態的實體。另外，微球之間的流動性要盡可能好。微球粒徑過大，易被體內的巨噬系統識別并清除出體外；而粒徑過小則會使微球的表面積相對增加，突釋量增大，從而降低微球的緩釋作用。以1～100μm為宜。載藥量、包封率要高。微球表面的藥物通常會快速溶解，微球中藥物的釋放度要符合要求，不能出現突釋現象。

4 結語

每種微球的制備方法，具有不同的特點，可根據需要再結合實際情況選擇合適的制備方法。如乳化溶劑揮發法，雖然制備方法簡單，但是水相或油相的擴散會影響微球孔徑尺寸。噴霧干燥法步驟簡單，可用于工業生產，但致孔率低，不適用于熱敏物質。相分離法步驟簡單，但是反應條件苛刻。

另外，也可根據不同的給藥途徑選擇制備不同大小的微球，鼻腔給藥微球粒徑不大于10μm。靜脈或腹腔注射微球粒徑不超過1μm；作用于肺部的微球可控制微球粒徑7～12μm。眼部給藥的微球粒徑，控制在10μm左右即可。