動脈自旋標記技術評估TIA的研究進展

李璇，吳江

2009年6月，美國卒中協會修訂了短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack，TIA)的定義：“腦、脊髓或視網膜局灶性缺血所致的、不伴急性梗死的短暫性神經功能障礙”[1]。其強調了TIA的組織學損傷，有無腦梗死成為診斷TIA或者腦梗死的唯一鑒別點，癥狀持續時間不再是重點。有研究表明，人群中45歲以上的人，18%至少有過一次TIA發作，可見TIA非常常見[2]，而且TIA患者早期發生卒中的風險很高，7 d內卒中風險高至12%，90 d卒中風險則為10%～20%，發生嚴重事件(如死亡、無癥狀腦梗死等)的可能性為25.1%[3]。因此，正確診斷TIA，早期評估TIA后短期卒中風險，識別高卒中風險的TIA患者，積極采取有效措施，可以減少卒中發生[4]。

根據美國心臟協會指南，TIA的臨床診斷標準包括：(1)突然起病。(2)腦或視網膜的局灶性缺血癥狀：不能只理解為“腦缺血”，視網膜缺血也屬于TIA的范疇。(3)持續時間短暫：持續不超過1 h。頸動脈系統TIA的平均發作時間為14 min，椎-基底動脈系統TIA平均為8 min。(4)完全恢復：不遺留任何后遺癥。(5)反復發作。如果患者具備上述5個特點，就可作出TIA的臨床診斷[1]。TIA的病理學基礎是腦血流灌注減低，而常規影像檢查無法探測腦血流量。而且持續時間短暫的腦缺血不足以引起腦組織的永久損害，擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)陽性常提示急性腦梗死，所以DWI也無法評估TIA患者腦組織血流灌注狀況，無法準確做出TIA的診斷[5-6]。

目前可以評估腦組織血流灌注的磁共振技術分為兩種：(1)動態磁敏感對比增強灌注加權成像(dynamic susceptibility contrast-perfusion weighted imaging，DSCPWI)，是目前臨床比較常用的灌注技術，后處理技術得到平均通過時間(mean transit time，MTT)、達峰時間(time to the maximum，Tmax)、相對腦血流量(relative cerebral blood flow，rCBF)、相對腦血容量(relative cerebral blood volume，rCBV)等血流灌注參數，評估腦血流的灌注信息，但由于需注入釓對比劑，有腎源性系統纖維化風險，對腎功能不全患者或兒童有一定的局限性，臨床很少用于TIA的診斷[7]。(2)動脈自旋標記(arterial spin labeling，ASL)技術的灌注評價指標是CBF，其不需要注射對比劑，無侵襲性，無放射性，簡單方便，可無創測量器官或組織的血流灌注情況，具有極大的臨床應用價值。

1 ASL技術原理

動脈自旋標記技術是以動脈血液中的水分子作為內源性示蹤劑，在標記層使用射頻脈沖對血流進行標記，標記的水分子到達成像層面獲得標記像，再對未施加反轉脈沖同一層面進行信號采集，獲得未標記像，二者相減的信號強度差異與局部腦血流量成正比，從而獲得腦組織的灌注信息[8]。根據標記方式不同，ASL分為連續式ASL (continuous ASL，CASL)、脈沖式ASL (pulsed ASL，PASL)和偽連續式動脈自旋標記(pseudo-continuous ASL，pCASL)。CASL是利用連續快速反轉射頻脈沖對即將流入圖像采集區的動脈血進行標記，具有較高的信噪比，成像范圍大，但易導致高射頻能量蓄積，掃描儀硬件設施要求高[9]。PASL對硬件設備要求低，但信噪比比CASL低，掃描范圍小，而且對傳輸時間的敏感性高。早期ASL多為二維采集方式，采用平面回波成像(echo planar imaging，EPI)，成像時間長，信噪比低，覆蓋范圍有限；而3D-pCASL在持續長時間可以使用多個短時間的射頻脈沖來有效標記動脈血中的水分子，磁化傳遞效應輕，標記效率高，圖像信噪比高，能量吸收率低，硬件設備要求不高，可重復性好，在臨床得到廣泛應用[10]。

被標記之后的血液經一段時間后到達毛細血管，此時即可進行圖像采集，從標記到采集的時間間隔即為標記后延遲(posted labeling delay，PLD)時間[11]，是ASL的一個重要參數。PLD時間較短，標記血液尚未到達成像層面，則無法產生信號；PLD時間過長，標記水分子發生衰減，采集的信號就會減低，同樣也無法測得真實灌注值。目前大多選擇1.5 s和2.5 s兩個時間，或者多個PLD計算出動脈通過時間(arterial transit time，ATT)參數圖，其結果更加準確，但缺點是掃描時間過長[12]。

ATT即被標記血液從標記層面到達采集層面的時間。延遲時間與動脈通過時間決定了腦血流量測量的真實性，ATT與PLD的一致性越高，則越接近于真實的CBF值[13]。目前PLD是固定參數，而ATT為個體化變量，相對ATT較短的PLD時間雖然對提高缺血灶的檢出率有利，但可能會高估缺血面積。血液經側支循環給腦組織供血，比正常的動脈直接供血途徑所需時間長，ATT就會延長。多項研究表明[14-15]，對于無明顯動脈狹窄患者，較短的PLD時間對低灌注有更高的敏感性；對于老年人及中重度顱內動脈狹窄TIA患者，長PLD時間可以提高對腦組織低灌注檢出的準確性，充分反映了側支循環的代償作用。而且Lyu等[16]采用2個PLD的ASL對單側大腦中動脈狹窄患者的前向血流及側支血流進行區分，并提出了ASL量化側支血流的可能性。

2 ASL在TIA中的應用

2.1 ASL在側支循環中的研究進展

動脈粥樣硬化性狹窄是引起TIA的主要原因，大腦的供血動脈嚴重狹窄或閉塞，不能滿足腦組織灌注需求時，血流通過其他血管(潛在或新生的血管吻合)到達缺血區，即為側支循環。側支循環的優良與腦血管事件結局有顯著關系[17]。目前評價側支循環的主要方法是數字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)。動脈穿行偽影(arterial transit artifact，ATA)指腦表面蔓狀匍匐的條狀高信號，是由于被標記血液血流速度減緩，尚未到達毛細血管床，殘留在血管內所導致的，可對稱或不對稱。ATA常出現于病理狀態所致的腦動脈血流緩慢[18]。Chalela等[19]最先對ATA進行了報道，研究中大約一半的急性腦梗死患者中出現ATA偽影，隨訪發現ATA區域并未進展為腦梗死，ATA的存在可能與腦梗死的良好預后相關，他們推斷ATA可能代表軟腦膜形成的側支循環。周振江等[20]研究了30例大腦中動脈閉塞腦缺血患者，23例發現CBF責任血管區條狀高灌注信號，其原因為責任血管管腔狹窄或閉塞所致的血流瘀滯或緩慢。

2.2 ASL對TIA診斷價值的研究進展

ASL技術可以無創性評估腦組織的血流灌注，如急性卒中和大動脈閉塞等缺血性病理狀態的臨床研究中表現出前景[16，21]。在已發表的研究中[22]，ASL已經證實了對TIA患者微小灌注改變檢測的高靈敏度。Zaharchuk等[23]研究了76例TIA患者，進行了DWI、磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)、ASL檢查，其中48例(62%)患者又進行了DSCPWI檢查，發現47例(62%)患者出現ASL灌注異常，18例(24%)患者DWI異常；58例DWI陰性患者中，ASL灌注異常者31例(53%)；在接受DSC-PWI檢查的患者中，15例(31%)患者為陽性表現，其中27例(56%)患者ASL灌注異常。癥狀發作期的61例患者中，16例(26%)患者DWI異常，37例(61%)患者ASL灌注異常，其中39例接受DSC-PWI，12例(31%)有灌注異常。其DWI、ASL與PWI的異常表現位于與臨床癥狀相對應的一側大腦半球。與PWI或顱內MRA比較，ASL灌注相關的改變更容易被發現，并與責任半球關聯密切。對于沒有DWI病變或MRA上狹窄-閉塞病變證據的患者，ASL有助于發現其灌注異常。Qiao等[24]對49例TIA患者進行研究，常規MRI、DWI、MRA均為陰性，進行了ASL檢查，結果表明ASL的CBF圖診斷TIA的敏感性和特異性分別為55.8%、90.7%。ASL低灌注區域與TIA發作時神經功能缺損的大腦區域相一致。ASL顯示了相比于其他影像方法檢測異常灌注的能力。Kleinman等[25]對93例患者進行研究，其中既行ASL又做DSC-PWI檢查的患者共55例。DWI陽性者16例(29%)，ASL陽性者19例(35%)，Tmax陽性共17例(31%)，MTT陽性共5例(9%)，而且MTT可檢測到的缺血性病變在Tmax和ASL上均有體現，表明對于TIA患者缺血性病變的檢出能力，ASL和Tmax均優于MTT，ASL和Tmax二者無明顯差異。16例DWI陽性患者中，ASL和Tmax共檢測到灌注減低14例(88%)，DWI陰性患者中，ASL和Tmax共檢測到灌注減低9例，55例患者中DWI和/或Tmax和/或ASL陽性者共25例(45%)。Tmax和ASL結合可以提高對低灌注的檢出能力，但相比于Tmax，ASL無需注射對比劑，簡單方便，可重復性強。

2.3 ASL對DWI及MRA陰性TIA的診斷價值

在臨床中，對于TIA患者常常結合DWI及MRA進行輔助診斷，但是該方法仍有很大不足。TIA新定義認為DWI高信號區如果與臨床癥狀相符，則認定為腦梗死。同時仍有部分TIA患者沒有明顯的動脈狹窄，可能為心源性及動脈源性的微栓子或者腦血管痙攣，造成神經功能缺損。DWI及MRA陰性的可疑TIA患者無明確的影像學證據支持診斷。許洋等[26]對33例DWI陰性的臨床診斷為TIA的患者行常規頭顱MRI、MRA及灌注成像。MRA顯示顱內動脈中重度狹窄患者28例，3D-pCASL (PLD=1.5 s)顯示低灌注31例，3D-pCASL(PLD=2.5 s)顯示低灌注25例，DSC-PWI Tmax圖顯示低灌注28例，3D-pCASL (PLD=1.5 s)對低灌注的檢出率明顯高于DWI與MRA，表明短PLD對腦缺血檢出的敏感性更高。10例顱內血管無狹窄的TIA患者，3D-pCASL(PLD=1.5 s)檢出9例有低灌注，3D-pCASL (PLD=2.5 s)檢出4例，表明灌注成像對于檢出非血管狹窄的TIA患者有優勢。其結果提示，3D-pCASL對于臨床可疑TIA患者具有重要的篩查意義，并且由于較短PLD無法探測側支循環血流，其更有可能提高對于缺血病變的檢出率。

2.4 ASL評估TIA缺血程度范圍

TIA發作的頻率與程度與腦梗死發生率呈正相關，因此評估TIA患者缺血程度和范圍是判斷預后及選擇治療方式的重要指標。而灌注成像可以有效顯示患者低灌注范圍。許洋等[26]對33例DWI陰性TIA患者低灌注面積的比較中發現，在血管重度狹窄患者中兩個PLD的低灌注面積基本一致或PLD=2.5 s略小于PLD=1.5 s的低灌注面積。對于顱內動脈重度狹窄患者長PLD更能準確反映其灌注的真實情況。

國內學者張麗娜等[27]對42例TIA患者進行研究，常規MRI及DWI均無陽性發現，MRA提示18例(42.86%)患者有顱內動脈的中重度狹窄，3D-ASL (PLD=1.5 s)檢出27例(64.29%)患者有不同程度的灌注減低區，3D-ASL (PLD=2.5s)檢出21例(50%)患者有不同程度的灌注減低區，3D-ASL與MRA相比，對檢出TIA患者腦灌注異常有明顯優勢；部分腦動脈狹窄患者PLD=2.5 s的低灌注區范圍明顯小于PLD=1.5 s的結果，可能反映了側支代償能力。周建國等[28]對24例DWI陰性TIA患者行ASL檢查，PLD=l.5 s時低灌注檢出率為70.8%，PLD=2.5 s低灌注檢出率為41.7%，PLD=1.5 sCBF偽彩圖低灌注面積大于PLD=2.5 s。二者對低灌注的檢出面積差異可能與病變區域側支循環的建立有關，這對指導臨床治療及判斷預后有一定幫助。

2.5 ASL聯合MRA評估TIA預后，指導臨床治療

有學者提出ASL低灌注范圍與病變血管的位置可能有一定關系。當CBF低灌注區域較大時常提示供血主干病變，CBF低灌注區域范圍小或無明顯低灌注區時，小血管病變不除外，明確病變血管為臨床個體化治療提供幫助[28]。王樹春等[29]研究發現，正常對照組中約9%有顱內動脈重度狹窄，但灌注未見減低；病例組中2例動脈重度狹窄患者灌注在正常范圍內，甚至表現為高灌注。ASL與MRA結合可以更加明確責任血管狹窄情況及局部腦組織灌注情況，判斷預后。如果MRA提示部分腦血管動脈主干重度狹窄，ASL未見明顯灌注減低區，則提示該區域可能存在側支血流，無需介入處理；如果灌注減低區域與其責任血管狹窄結果相一致，則該區域可能未建立有效的側支循環，有可能進一步發展為腦梗死，需要及時進行臨床治療。

3 小結和展望

ASL在TIA患者中顯示出良好的臨床應用前景，無需注入對比劑即可評估腦組織灌注情況，并且對腦血流灌注異常的敏感性及特異性較高。但其仍有很多局限性，比如信噪比較低，白質量化差，易受運動偽影的影響，尤其是PLD的選擇影響CBF測量準確性，需要進一步完善ASL對TIA診斷的理論基礎，為提高臨床診斷TIA的可靠性提供影像依據。近年來，還涌現了多種改良技術，例如選擇性動脈自旋標記(selective arterial spin labeling，SASL)、流速選擇性動脈自旋標記(velocity-selective arterial spin labeling，VSASL)、加速度選擇動脈自旋標記(acceleration selective ASL，AccASL)和血管編碼動脈自旋標記(vessel-encoded ASL，VEASL)等[30]，很大程度上拓寬了動脈自旋標記技術的應用范圍，為腦血管病的研究提供了更豐富的檢查手段。

利益沖突：無。