新生兒膽紅素腦病早期診斷的MR研究進展

曹靜，劉光耀，李麗，甘鐵軍，張靜

膽紅素腦病(bilirubin encephalopathy，BE)是高膽紅素血癥最嚴重的并發癥，當血清游離膽紅素過高，超出了血清蛋白的結合能力或者當血腦障未發育成熟或破壞時，血中游離膽紅素進入腦內選擇性地沉積而導致中樞神經系統部分核團黃染或腦區損傷的一類神經綜合征[1]，嚴重者會導致中樞神經系統永久性的損傷[2]。急性膽紅素腦病(acute bilirubin encephalopathy，ABE)通常是指生后7 d出現的膽紅素毒性的急性臨床表現，其病理進程常分為膽紅素對腦組織的可逆性、可復性和不可逆性損傷(即核黃疸)[3]。而早期發現ABE并及時干預、治療，會防止前兩個階段發展為不可逆性損傷，并改善預后。但是由于我國普遍缺乏新生兒膽紅素的早期篩查，新生兒高膽紅素血癥及膽紅素腦病并不少見。而先進的磁共振成像不僅能直觀地顯示ABE時腦組織損傷的程度及其腦內代謝的變化，還能早期監測膽紅素腦病的發生，為預后評估提供重要價值，還可為高膽紅素所致中樞神經系統損傷的神經通路模式提供新的見解。

1 膽紅素腦病的發病機制與臨床診斷

人類出生時膽紅素產量大于膽紅素排泄量，我國幾乎所有的新生兒都會出現暫時性的總膽紅素增高。生理性黃疸膽紅素水平在新生兒出生后48～72 h逐漸升高，在4～6 d達到最高，5～7 d減退，最遲不超過2周。足月兒及早產兒膽紅素峰值濃度不會超過220.6 μmol/L、256.5 μmol/L，當膽紅素濃度高于上述值[4]，黃疸出現早(生后24 h)，持續時間長、退而復現，被認為是病理性黃疸。

膽紅素腦病的發病機制是增加的大量膽紅素若超過了血清白蛋白的結合能力時會使血中的游離膽紅素增加，游離的膽紅素通過影響腦脊液和血腦屏障中P糖蛋白和多藥耐藥蛋白1的表達，破壞血腦屏障的完整性，使得未結合膽紅素透過血腦屏障并在腦細胞中沉積[5]，最終導致膽紅素獨特的腦損傷。其獨特性在于蒼白球、丘腦底核、腦干核、黑質以及小腦的齒狀突、頂核和浦肯野細胞顯著地選擇性參與，最終黃染、壞死。此外，膽紅素腦病的發病機制還可能與線粒體破壞有關，可能因此影響細胞和分子級聯，包括質膜紊亂、興奮毒性、神經炎癥、氧化應激和細胞周期停滯[6]。病理學上，沉積在細胞內的膽紅素會導致神經元丟失，星形膠質細胞增殖、神經膠質增生及脫髓鞘。

膽紅素神經毒性所致的急性中樞神經系統損害，早期表現為肌張力減低、嗜睡、尖聲哭、吸吮差，后期出現肌張力增高，角弓反張，激惹，發熱，驚厥，嚴重者可致死[7-8]，而部分存活的患兒會出現核黃疸典型的四聯癥：手足抖動、肌張力障礙；有或無聽力喪失的聽覺通路障礙；眼球運動障礙；乳牙釉質發育不良。

中華醫學會兒科學分會新生兒學組修訂了2001版“新生兒黃疸干預推薦方案”，提出了“新生兒黃疽診療原則的專家共識”，指出急性膽紅素腦病主要是基于臨床診斷，見于血清總膽紅素(total serum bilirubin，TSB)水平＞342 μmol/L(20 mg/dL)和(或)上升速度＞8.5 μmol/L (0.5 mg/dL)、＞35周的新生兒。但是當伴有溶血、感染、圍生期窒息、G6PD缺乏、早產、頭顱血腫或腦外傷等高危因素時，較低的水平膽紅素也可發生腦紅素腦病[9]。所以有專家指出，雖然腦紅素腦病更敏感的指標是游離膽紅素，但是若僅憑總膽紅素水平來評估膽紅素神經毒性并不可靠[10]，還需結合臨床特征、高危因素、神經影像等多種檢查手段全方位的綜合評估。

2 磁共振成像的應用介紹

磁共振成像對早期診斷新生兒膽紅素腦病、初步評估預后有著重要價值，因而廣泛應用于新生兒顱腦檢查。目前，MRI序列包括T1加權成像(T1 weithted imaging，T1WI)、T2加權成像(T2 weithted imaging，T2WI)，先進的功能磁共振成像序列包括擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)、磁共振波譜(MR spectroscopy，MRS)、擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)及擴散分度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)。結合以上磁共振成像技術可對新生兒膽紅素腦病的早期診斷提供臨床價值，從而指導臨床治療并提高預后。以下將從5個方面逐一展開目前對膽紅素腦病的研究現狀。

2.1 常規MRI (T1WI和T2WI)

神經病理學顯示膽紅素腦病神經毒性作用損害的腦區為蒼白球、丘腦底核、底丘腦、殼核、海馬、白質、黑質、小腦核、腦干和顱神經核[11]；ABE患兒常規MRI T1WI表現為基底核區、丘腦底核信號增高，而雙側蒼白球的對稱性高信號是其主要特征[12]，但未能全面反映膽紅素腦病的神經病理學改變。吳武林等[13]研究的13例ABE新生兒中有6例在蒼白球和底丘腦出現高信號，提示可能的病理基礎是小膠質細胞激活，神經細胞內出現膽紅素沉積并破壞神經細胞膜出現的鈣沉積所致，這與蔡艷華等[3]研究一致。但是有人認為肉眼所見的T1WI高信號是一過性表現，7～21 d后可消失，并且正常新生兒髓鞘成熟也會在T1WI蒼白球表現為高信號。除此之外，由于掃描時窗寬、窗位、掃面參數及設備的場強不同，肉眼所見的高信號并不能作為ABE的診斷。因此，符試新等[14]學者通過測量雙側蒼白球T1WI信號強度值，以此作為ABE的鑒別指標。最近，易明崗等[15]認為不同程度ABE的高信號表現不同，造成的神經系統及臨床預后相差甚遠，因此，他通過量化的指標并隨訪半年后，發現蒼白球與殼核的T1WI信號強度比值(G/P比值)與臨床分級相關，并且認為G/P比值越高，提示蒼白球神經核團受損越嚴重；而當 G/P比值大于1.29時可提示蒼白球受到嚴重損傷，患兒常預后不良。而孟小麗等[16]發現，新生兒重度高膽紅素血癥時，蒼白球/背側丘腦、丘腦底核/背側丘腦T1WI值超過1.56、1.63時，需高度警惕膽紅素腦病的發生。目前許多研究發現急性膽紅素腦病患兒的T2WI常無明顯異常，但是若同一部位進展到慢性期膽紅素腦病會在T2WI出現對稱性高信號，常提示預后不良，可能會出現神經細胞毒性腦損傷，甚至腦癱[17]。

而鑒于T1WI信號異常的可變性、瞬時性以及新生兒急性膽紅素腦病T1WI異常信號與髓鞘形成的“正常”T1信號混淆可能性，常規MRI雙側蒼白球T1WI高信號診斷新生兒急性膽紅素腦病并不可靠，而升高的T1信號只是反映了對膽紅素毒性的急性炎癥反應，其結果并沒有明顯的神經元損傷。但是，也有報道稱膽紅素腦病的嬰兒無論是在膽紅素腦病急性早期的T1WI圖像還是后期的T2WI圖像，常規MRI根本沒有顯示任何異常[18]。

2.2 DWI與表觀擴散系數

DWI對水分子的布朗運動(即擴散)敏感，尤其對腦內的局灶性缺血敏感，細胞毒性水腫時水分子擴散運動受限，表觀擴散系數(apparent diffusivity coefficient，ADC)降低，而血管源性水腫時水分子在細胞外擴散運動，ADC升高。因而，DWI能夠發現剛出生幾小時局部缺血缺氧患兒的腦損傷，并能夠在T1WI、T2WI改變之前發現水分子擴散運動降低，被臨床廣泛應用于患有腦病和腦損傷的新生兒。

盡管ABE在新生兒中很少有關于DWI異常的報道，但Wang 等[19]研究24例ABE嬰兒，認為新生兒膽紅素腦病急性期蒼白球擴散受限，這些新生兒后來被證實發展為慢性膽紅素腦病，并且認為 ADC異常可作為膽紅素腦病早期診斷的有效指標。而Cece等[20]研究發現亞急性期蒼白球附近的ADC會增加。然而，Watchko等[21]雖然也發現膽紅素腦病的新生兒定量ADC值有所增加，但是他們認為數值差異不大且其臨床相關性不確定，并不能說明什么。而最新的關于一例急性膽紅素腦損傷的新生兒研究發現，DWI示大腦、中腦、腦干及小腦信號增高，并大膽推斷膽紅素毒性的作用可能存在特定的神經通路，甚至還提出了ABE新生兒的損傷可能沿著這些神經解剖學通路[22]。

2.3 磁共振波譜

MRS因其直觀顯示新生兒BE時腦組織生理生化及能量代謝物的細微變化，在ABE新生兒早期診斷和預后評估具有重要意義。MRS能檢測到的小分子代謝物包括 N-乙酰天門冬氨酸(N-acetylasparate，NAA)、膽堿(choline，Cho)及肌酸(creatine，Cr)、肌醇(myoinositol，mI)、乳酸(lactate，Lac)、谷氨酸和谷氨酰胺(glutamine and glutamate，Glx)及牛磺酸(taurine，Tau)。而對膽紅素腦病中的大分子(白蛋白、膽紅素)無法檢測到。

對ABE或嚴重高膽紅素血癥嬰兒的1H-MRS研究表明，新生兒的基底神經節的NAA/Cho、NAA/Cr下降，Lac/NAA增加，后來這些嬰兒發展為慢性膽紅素腦病。Wisnowski等[22]發現急性膽紅素腦病組中基底神經節NAA/Cr (0.86±0.11)和NAA/Cho (0.55±0.07)顯著降低，這可能是由神經元丟失和神經膠質增生導致的。而NAA是在成熟神經元和軸突的線粒體中合成的，通常代表神經元、軸突的完整性。因此，神經元、軸突功能障礙、喪失會導致NAA減低，這與神經病理學研究的發現一致。Wu等[23]研究還發現基底神經節的NAA/Cr比值與膽紅素腦病組的TSB峰值水平之間存在顯著正相關，這可能是由于膽紅素優先沉積在蒼白球中而導致神經元、軸突功能障礙或喪失，但這需要進一步的病理學研究來證實這個問題。

關于1H-MRS另一項研究表明，ABE嬰兒的基底神經節附近Glx/Cr和mI/Cr升高，而谷氨酸是大腦中最常見的興奮性神經遞質，通過突觸前神經元排泄致突觸間隙，興奮性激活星形膠質細胞攝取谷氨酸，并將其轉化為甘氨酸，而膽紅素可抑制星形膠質細胞攝取谷氨酸。使得谷氨酸攝取和谷氨酸-甘氨酸循環破壞最終導致突觸間隙中Glu/Cr增加。因此，Glx/Cr和mI/Cr升高可能是膽紅素腦病的特征。閆瑞芳[24]發現急性膽紅素腦病組mI/Cr比值升高，提示肌醇的升高可能影響膽紅素腦毒性的早期滲透壓，而細胞膜尚完整，損傷有可能恢復。而Oakden等[25]發現膽紅素腦病患者除了Glx/Cr和mI/Cr顯著升高，還有Tau/Cr顯著升高，并認為膽紅素神經毒性的分子機制為：(1)細胞外谷氨酸濃度增加引起突觸后神經遞質受體(包括N-甲基-D-天冬氨酸或NMDA)的過度興奮，使得神經元去極化和NMDA通道的被動開放，最終引起神經元死亡，而膽紅素可能是NMDA受體敏感性增加的原因；(2)牛磺酸是肝臟解毒所必需的，是防止腦內興奮性毒性的重要調節劑和神經調節劑。而NMDA受體的過度興奮誘導牛磺酸分泌增加，使Tau/Cr比值升高。

除此之外，Barkovich等[26]報道，新生兒膽紅素腦病組的Cr峰值顯著升高，并認為膽紅素直接作用于線粒體-解偶聯氧化磷酸化并抑制ADP/無機磷酸鹽反應，氧化磷酸化的解偶聯又反過來導致三磷酸腺苷濃度的顯著降低并伴隨無氧酵解的增強，使得Cr產生顯著增加。以此說明膽紅素能造成細胞內線粒體能量衰竭。

因此，MRS可以檢測膽紅素腦病中常規MRI不可見的腦部異常，并為膽紅素神經毒性的分子機制提供新的思路。但是，相對于其他先進的成像技術，MRS在診斷、預后和進一步了解膽紅素神經毒性的發病機制方面，還需要大量的研究去證實。

2.4 擴散張量成像

DTI是DWI技術的進一步發展，它利用水分子的不規則自由運動來激發EPI序列，這反映了神經纖維的微觀結構。Yan等[27]分析了35例新生兒高膽紅素血癥患者蒼白球的平均擴散系數(average diffusion coefficient，DCav)和部分各項異性分數(fractional anisotropy，FA)值，但未發現各組之間存在顯著差異。然而，膽紅素腦病組的內囊后肢中DCav減低和FA值增加，認為：(1)DCav的減少是由細胞毒性水腫引起的，FA的增加可能表明水從細胞外間隙進入細胞內，或可能是由于細胞膜的滲透性降低，限制了細胞內水的擴散；(2)細胞毒性水腫導致細胞腫脹，導致內囊后肢中有髓纖維之間的間隙變窄而限制了水分子穿過纖維束的運動，并且當水分子變形與細胞內結構結合時增加了FA。而FA增加可能表明細胞外的水進入細胞且細胞膜沒有受損，這表明組織結構和纖維束完整，說明損害是可以恢復的。閆瑞芳等[23]發現較前一致，當血清總膽紅素水平≥342 μmol/L 時，內囊后肢DCav降低、FA升高，提示內囊后肢細胞損傷可能，可以提醒臨床及早治療，減少膽紅素腦病后遺癥的發生。除此之外，雙側額葉運動皮層、內囊后肢、齒狀核DCav及FA異常提示存在運動皮層-內囊后肢-海馬-紅核-腦橋核-小腦齒狀核-運動皮層的神經傳導通路，證明急性膽紅素腦病的膽紅素神經毒性可能會沿著特定的神經傳導通路延伸，這與Wisnowski等[6]提出的皮層-腦橋-小腦-丘腦-皮層的神經傳導通路大部分相同。但是，目前關于ABE嬰兒DTI的研究太少，還需要更進一步的研究去證實。

2.5 擴散峰度成像

DKI是基于DTI技術上的發展，獨特優勢在于觀察腦組織微觀結構。在腫瘤、中樞神經系統變性等疾病被逐漸應用。Zhang等[28]在對17例急性膽紅素腦病的足月新生兒進行DKI各參數值比較，發現膽紅素腦病組雙側蒼白球、丘腦、殼核的平均峰度(mean kurtosis，MK)、軸向峰度(axial kurtosis，AK)、徑向峰度(radical kurtosis，RK)、FA值均下降，這種趨勢可能歸因于神經細胞中膽紅素的積累，阻礙了細胞膜和細胞器的增殖，破壞基底樹突的增加，最終導致細胞結構的損害，這也可能是導致DCav降低的原因。但由于方法學的限制，這一結論還需進一步的驗證。另一方面，丘腦和殼核的MK變化最大，這可能是由于位于基底神經節回路中通過運動丘腦返回到運動皮層。

3 回顧和展望

目前關于ABE和慢性膽紅素腦病患兒神經影像學的研究使我們對膽紅素腦病的理解更加深入，然而，仍有許多工作要做。雖然研究最初表明蒼白球和丘腦底核早期T1WI信號增高可能作為ABE的診斷指標，但單純的T1WI高信號對預后作用很有限，而先進的功能MRI技術可作為早期腦損傷的生物標志物，可以更好地理解膽紅素誘導的神經損傷的發病機制和慢性BE患兒的不良神經發育結果，并對高膽紅素的神經毒性分子機制及神經通路提供新的見解。

利益沖突：無。