動脈自旋標記在輕度認知障礙中的應用現狀及其局限性

徐暢，王巍

1 輕度認知障礙

輕度認知障礙(mild cognitive im pairment，MCI)是指正常老齡化與癡呆之間的一個臨床狀態，患者主要表現為與年紀不符的記憶力下降，但未影響正常生活[1]。其核心癥狀是認知功能減退，根據其病因或損害位置不同，可累及記憶、語言、執行功能、結構技能等一項或多項功能損害。MCI患病率隨年齡段的增高而增高：60～64歲為6.7%，65～69歲為 8.4%，70～74歲為10.1%，75～79歲為14.8%，80～84 歲為25.2%[2]。2017年美國神經學會專家共識認為輕度認知障礙不是一種正常衰老而是一種病理狀態，需要重視輕度認知障礙的早期診斷。目前中國60歲以上老年人口為1.85億，是世界上老年人口最多的國家。中國60歲以上人群中總MCI患病率為20.1%，遺忘性輕度認知障礙(amnestic mild cognitive impairment，aMCI)患病率為13.2%，非遺忘性輕度認知障礙患者(non-amnestic mild cognitive impairment，naMCI)患病率為7.0%[3]。

2 灌注與腦血流量

灌注(perfusion)通常用來描述動脈血液被輸送到組織中的毛細血管床的過程[4]。類似地，腦血流量(cerebral blood flow，CBF)是指動脈血液輸送到腦組織毛細血管床速度，人體中的平均CBF值約為每100 g腦組織50 mL/min，灰質血流量約為白質流量的3倍[4]。越來越多的證據表明，CBF調節的輕微損傷也會對大腦功能產生顯著影響，包括老年人認知功能受損[5]。CBF與局部神經元活動和代謝之間的相關性，稱為神經血管耦合，是腦功能的替代標志物。最新的證據支持腦灌注與疾病進展之間的密切關系，進一步表明CBF是臨床前期MCI的一個有用的生物標志物[6]。CBF可通過多種方法測量，最常見的是正電子發射斷層掃描(positron emission tomography，PET)、單光子發射計算機斷層掃描(single-photon emission computed tomography，SPECT)和動脈自旋標記(arterial spin labeling，ASL)磁共振成像。

3 ASL的優勢

在過去的20年中，SPECT和PET一直是輕度認知障礙中灌注和代謝研究的主流成像技術。SPECT盡管其空間分辨率相對較低(約1 cm)，但適用于大量應用，PET具有比SPECT更高靈敏度和空間分辨率，能更好地測量低灌注區域的局部腦代謝[7]。然而，這些技術均需要使用外源性放射性示蹤劑，并且費用比灌注加權磁共振成像(perfusoin weighted magnetic resonance imaging，PWI)技術更昂貴。

PWI作為核成像技術的替代方案，具有以下優點：(1)經濟效率(PET可能需要回旋加速器，維護費用昂貴)；(2)可實現性(大多數醫院現在至少有一個MRI機器用于臨床實踐但很少有回旋加速器)；(3)空間靈敏度較高(MRI系統的空間分辨率可達0.1 mm，PET系統的空間分辨率僅為5 mm)。總之，PWI是一種功能強大、前景廣闊的腦成像技術，目前許多研究腦灌注的學者都在使用。

基于所使用的對比劑的類型，PWI技術可以分為兩類。(1)使用外源對比劑的技術(如動態對比增強成像)屬于動態灌注成像。(2)使用內源對比劑的技術屬于動脈自旋標記。ASL功能性磁共振成像是一種用于測量腦灌注的非侵襲性MRI技術。雖然CBF傳統測量方法是使用前面描述的放射性核素成像，但由于可用性有限、輻射暴露和與核成像相關的成本，其用途已在很大程度上受到限制。相比之下，ASL通過使用磁性標記的動脈血水作為內源性示蹤劑來測量腦血流，得到了更多研究人員的使用。其他優點包括：(1)可以跨地域和空間獲得腦血流量；(2)對于基線敏感性低，可以長期比較；(3)采用絕對單位測量，無需比較其他參考量；(4)在采集結構MRI期間同時獲取。ASL-MRI與以往PET和SPECT測量腦灌注的研究一致[8]，具有無創、低成本、高可靠性、高信噪比、可重復性和易于獲得的優點[9]。

此外，ASL可用于通過類似血氧水平依賴功能性磁共振成像(blood oxygenation level dependent-functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)研究中使用的減法方法來研究與任務性相關的血流量。雖然ASL的靈敏度與用于檢測任務誘導的局部腦功能變化的BOLD信號相同，但它提供了更多的定量信息，并且已被證明比BOLD-fMRI更具穩定性，提供的結果更接近地反映神經活動變化的空間分布[10]。ASL基于空間范圍和持續時間(連續、脈沖、非連續式)進一步分類[11]，并且可以在單層或整個腦中量化CBF。

目前國際上多使用統計參數圖(statistical parametric mapping，SPM)和功能神經影像分析(analysis of functional neuroimages，AFNI)兩種軟件來處理ASL的數據。這兩種程序都需要安裝軟件，再人為手動操作，處理方式繁瑣，需要對編程有所了解。而現在有一款無需下載只需在瀏覽器上傳數據的在線工具ASLMRICloud。這個工具的主要優點是它不依賴于本地計算機操作系統，不需要安裝任何軟件，對本地計算機的CPU或內存容量沒有限制，開發人員負責軟件升級[12]。

4 在MCI中的ASL

4.1 MCI患者與健康受試者之間的CBF

MCI患者左側頂葉、楔前葉、后扣帶回(posterior cingulate cortex，PCC)、內側顳葉(medial temporal lobe，MTL)和雙側放射冠腦白質灌注不足[13]，晚期MCI患者的CBF降低，CBF與MCI患者的疾病嚴重性相關[14]。

還有一些研究中，MCI患者與CBF的增加相關，在內側顳葉、前扣帶回、島葉、殼核、左側海馬、右側杏仁核、腹側紋狀體和基底神經節區域增加。MCI患者灌注增加和減少提示早期神經退行性變導致CBF失調，這可能反映了維持認知功能的代謝需求的變化[15]。

4.2 MCI患者的CBF與認知之間的關系

MCI患者的全腦CBF和海馬灌注與情景記憶的回憶和識別表現呈正相關[16]。PCC和額葉皮層的區域CBF與MCI患者的識別和執行功能相關[17]。此外，楔前葉、頂葉和顳葉區域CBF與臨床癡呆評定量表測量的疾病嚴重程度和MCI患者的記憶表現相關，與海馬萎縮無關[14]。額葉的腦血流量變化是預測認知功能變化的最敏感區域，特別是對情景記憶變化的預測[18]。

4.3 MCI患者CBF之間與腦淀粉樣蛋白β沉積的關系

MCI患者早期和晚期與正常對照組相比，都沒有發現明顯的變化。有趣的是，與淀粉樣蛋白β陰性的正常成人相比，MCI的淀粉樣蛋白β陽性患者在顳頂區的CBF減少，這表明MCI發病機制中淀粉樣蛋白β和血管功能障礙之間存在緊密關系[19]。

4.4 MCI患者CBF之間與APOEε4的關系

此外，在正常老年和MCI患者中，APOEε4對CBF的影響已被證明大于淀粉樣蛋白β，且獨立于淀粉樣蛋白β[20]。研究發現，患有MCI的APOEε4攜帶者，其左側海馬旁回和梭狀回CBF下降，額葉區CBF增加，與認知正常的APOEε4攜帶者相反[21]。另一項研究發現，盡管在正常老年人和AD APOEε4等位基因攜帶者的幾個區域CBF減少，但右側海馬旁回、雙側扣帶回和右側后扣帶回的CBF在具有遺忘的MCI(aMCI)的APOE 4攜帶者中增加[22]。還觀察到MTL中MCI患者的CBF在APOEε4載體中增加[23]。

4.5 在任務期間MCI患者與正常老年人的CBF

MCI患者在多個區域出現rCBF降低，包括雙側內側顳葉、雙側顳極、雙側楔前葉、PCC、左側舌回、左側梭狀回、左側楔葉、左側枕上葉[24]。

5 技術的局限性

不同研究中觀察到的差異可能是由于許多因素造成的。首先，在患者選擇標準、人口統計學、納入其他癡呆綜合征、病情嚴重程度、使用的神經心理測試等方面存在顯著差異。第二，檢測方法還未標準化。商業軟件與主要的MRI供應商的硬件的細微差別可能會對ASL的重現性產生更大的影響[25]。多種的ASL技術(連續、脈沖和偽連續)、廣泛的采集參數和不同的數據處理方法導致了過多的選擇，導致結果缺乏一致性。關于采集參數，大多數研究都使用過單個后標記延遲(post labeling delay，PLD)，而目前強烈建議AD使用多個PLD[26]。然而，大部分應用全腦分析(有或沒有萎縮糾正)，一些研究應用感興趣區域(region of interest，ROI)分析。最后，所有這些研究都是用視覺解釋的分析。因此，主觀成分也是一種潛在偏見。CBF量化技術可能在未來通過不同的方式克服[27]。關于發布建議實施的共識聲明用于幫助臨床方面對該技術采用標準化方法，鼓勵使用偽連續標記，背景抑制，使用簡化模型以絕對單位計算和顯示標記差異圖像和腦血流量[28]。ASL的其他潛在缺點是相對較低信噪比，而且關于標記的有效性、成像的延遲時間和流量定量的假設都是基于研究環境中主要的正常人群，對它們關于疾病狀態的轉換還沒有經過嚴格的測試，需要進一步調查。第三，在癡呆研究的關鍵區域獲得良好的圖像質量是一項挑戰，由于這些區域靠近空氣組織或骨組織界面，基于自旋回波的序列對這些非均勻磁場特別不敏感，具有很強的磁化梯度特征。最后，由于ASL數據分析的問題，它在臨床人群的常規應用方面幾乎無望。因此，需要大量的臨床隊列來確定組織特異性灌注的范圍，研究人員應努力使用相同的參數，并實施定量方法以避免個體視覺解釋的偏差。

利益沖突：無。