磁共振三維動脈自旋標記技術研究進展及臨床應用

周倩，王倩倩，劉新疆

動脈自旋標記(arterial spin labeling，ASL)技術是一種反映組織血流灌注的功能性磁共振成像(functional MRI，fMRI)技術。大腦灌注(定義為每單位時間輸送到一個組織單位的血液量)是一個眾所周知的組織代謝和功能指標，而ASL可以產生定量的圖像灌注。ASL作為一種無創性灌注功能成像，可能超越提供有關組織形狀、大小和紋理的信息的定性圖像，進入一個醫學圖像也是定量的世界。因此，ASL被證明是研究大腦功能的強大主力，并作為一個臨床的突出工具，但它仍然是一個不斷發展的技術[1]。

1 ASL基本成像原理解讀

1.1 ASL的基本原理

1992年Williams等[2]首創了基礎ASL技術，ASL的運行原理是采用選擇性反轉恢復脈沖在成像平面附近的動脈內標記水質子。已經標記水質子進入成像平面后與未標記水質子交換，改變相應組織磁化率，反映血液灌注情況，從而生成對比度圖像。ASL可在不使用對比劑的情況下對腦血流進行絕對定量[3]。ASL的特點是信噪比(signal noise ratio，SNR)較低和較緩慢的時間和空間分辨率，而三維動脈自旋標記(threedimensional ASL，3D-ASL)現已克服以上缺點，可用于多種疾病灌注的評估。

1.2 ASL的分類

到目前為止，ASL已經發展出多種序列，根據標記方式的不同可分為連續動脈自旋標記(continuous arterial spin labeling，CASL)和脈沖動脈自旋標記(pulsed arterial spin labeling，PASL)，另外還有偽連續脈沖動脈自旋標記(pseudo-CASL，PCASL)和速率選擇性動脈自旋標記(velocity selective-ASL，VSASL)等技術。

CASL是通過連續快速反轉射頻脈沖標記即將進入相應圖像采集區的動脈血，其主要優點是高SNR、大成像范圍、能夠根據需要任意調整標記平面、能夠測量多層灌注圖像[4]。但是CASL 技術對設備要求高，為了確保完全絕熱轉化氫質子磁化矢量的血液，需要在很長一段時間不斷運用射頻脈沖，使用聯合梯度和血液的流動，且標記時間較長，僅當血液通過標記平面時質子才會反轉，所以臨床應用較少。

PASL主要的優勢在于對系統以及硬件的要求簡單，易操作，在短時間采集及較廣標記范圍方面特點突出。但是由于PASL脈沖短，在脈沖傳輸時間時的靈敏度高，所以信噪比卻更低，灌注均勻性較差，并且產生較重偽影，因而成像范圍有限。

PCASL技術主要是利用一系列間隔較短的射頻脈沖在CASL序列中模擬連續的射頻脈沖，可以實現磁化矢量在流動狀態下的絕熱反轉效應[5]。根據文獻[6]，在設備要求方面PCASL無需采用額外的頸動脈標記線圈和能夠進行長期射頻的射頻放大器，操作簡便。

VSASL采用的方法與前三者均不同，VSASL最初是為腦ASL開發的，用于在血流緩慢或延遲的情況下糾正常規ASL的錯誤，在該方法中無論位置如何，都可基于其速度對動脈血進行標記[7]。由于標記方法對空間位置沒有特殊選擇性，避免了由于傳輸時間差異產生的問題。另外，可以有效地分辨不同的血流速率，現下 VSASL的信噪比低于傳統的ASL，主要原因是飽和脈沖而不是反轉脈沖[8]。

2 3D-ASL技術原理及優勢

3D-ASL借助穩定性及保真度高的射頻平臺，可達每秒約700次的準連續標記，完成全腦容積灌注大范圍成像[9]。連續式標記使3D-ASL成像灌注對比更加均勻穩定，大大提高了ASL灌注成像的可靠性。而且3D-ASL采用的螺旋K (Spiral K)空間采集技術形成于快速自旋回波(fast spin echo，FSE)基礎之上，FSE信號讀取比EPI不僅有更高的信噪比，還由于采用多個射頻聚焦脈沖，從而可以從根本上消除主磁場或組織磁敏感差異所帶來的信號波動，這對于腦灌注成像的定量分析至關重要，最終保證了重建影像的高保真度。Spiral也稱為阿基米德螺旋，Spiral K空間填充是迄今為止效率最高的成像技術，比平面回波成像(echo planar imaging，EPI)高20%[10]。采用Spiral采集方式不僅可以提高成像速度使得3D-ASL成像成為可能，同時Spiral采集具有K空間中心過采樣和K空間中心更低的相位編碼梯度等特點，可以獲取更高的信噪比，并且對運動偽影相對不敏感，克服了傳統的ASL技術的固有局限性。連續標記脈沖與Spiral高效率采集實現了3D容積灌注成像：三維容積采集不僅極大地提高了ASL灌注成像的信噪比，而且也實現了全腦廣泛覆蓋。

3D-ASL技術檢查最突出的優勢是不需要對比劑，它是以內源性質子為對比劑的灌注成像技術，避免了對比劑潛在的不良反應風險，完全無創且成本較低、可重復檢查、操作方便。3D-ASL雖然只能提供腦血流量(cerebral blood flow，CBF)參數，但CBF是反映腦血流動力學穩定性的重要參數，在腦血管疾病的應用中具有突出優勢：3D-ASL的CBF參數與動態磁敏感對比增強灌注加權成像(dynamic susceptibility contrast enhanced perfusion weighted imaging，DSC-PWI)的相對血容量(relative cerebral blood volume，rCBV)在腫瘤定性和分級上一致；灌注成像在評價膠質瘤患者放、化療療效方面比常規增強掃描更可靠；也可用于顱內腫瘤的鑒別診斷，如轉移瘤、淋巴瘤，在常規成像方法無法分辨的情況下，灌注成像可以提供重要信息[11]。

3 3D-ASL的臨床應用

3.1 3D-ASL在神經系統中的應用

3.1.1 腦腫瘤

腦腫瘤有各種類型，對各種腦腫瘤的治療方案和預后是不同的。惡性腦腫瘤預后差，治療困難，易復發，良性腫瘤則反之。因此，對腦腫瘤的良惡性進行分級具有重要意義。3D-ASL是近年發展起來的一種新型容積灌注成像技術，與傳統正電子發射體層成像(positron emission tomography，PET)、DSC-MRI技術相比，其優勢明顯。研究表明，經多次MRI增強檢查后，釓對比劑可沉積于腦內[12]。3D-ASL不需要注射對比劑，可反復檢查，已逐漸成為腦腫瘤診斷、鑒別診斷、治療和預后評價的新方向。

吳靜等[13]為了探討3D-ASL灌注成像參數平均最大相對腦血流量(mean maximum relative cerebral blood flow，rCBFmax)在預測膠質瘤術前分級中的價值及與腫瘤微血管密度(microvessel density，MVD)表達間的關系，回顧性分析了經組織病理學證實的50例膠質瘤(高級別20例，低級別30例)的3D-ASL圖像，應用熱點法獲得腫瘤實體部分的平均最大相對腦血流量，應用免疫組化S-P法對以上病例的組織學標本進行MVD表達的檢測，結果進行統計學分析。得出結論，rCBFmax值有助于膠質瘤術前分級診斷且與腫瘤微血管密度呈正相關，可從一定程度上術前預測膠質瘤生物學行為。

田強等[14]回顧性分析經術后組織病理和免疫組化證實的45例膠質瘤患者的3D-ASL結果，其中低級別膠質瘤19例、高級別組26例，結果顯示高級別組的腫瘤血流灌注(tumor blood flow，TBF)值與相對腫瘤血流量(relative TBF，rTBF)值均高于低級別組，正常白質區域血流灌注值無顯著差別，TBF值與rTBF值預測膠質瘤術前分級的敏感度和特異度分別為92.3%和94.7%，證實3D-ASL技術可以半定量測定膠質瘤灌注情況，對于預測膠質瘤術前分級具有重要價值。

Lin等[15]選取38例經病理證實的前庭神經鞘瘤(vestibular schwannomas，VS)和腦膜瘤患者，所有患者均無典型外觀并接受擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)及3D-ASL掃描。結果顯示平均峰度、徑向峰度、軸向峰度、分數各向異性、腦血流量在VS中顯著低于腦膜瘤患者，證實DKI和3D-ASL可用于診斷具有非典型外觀的VS和腦膜瘤。

Zhao等[16]回顧性分析經病理證實的44例膠質瘤患者的臨床、病理及影像學資料，其中低級別膠質瘤9例、高級別膠質瘤15例、腦膜瘤11例、神經鞘瘤6例、轉移瘤3例，常規平掃、3D-ASL及MRI動態增強成像，根據研究區域獲得腫瘤實體部分CBFmax，以正常對側灰質作為腫瘤CBF正常化的參考時，ASL獲得的3個腫瘤標準化血流量在低級別膠質瘤和高級別膠質瘤之間差異有統計學意義；以鏡像區(M)和正常對照側白質作為腫瘤CBF正常化的參考，兩組間差異無統計學意義；證實3D-ASL可以很好地鑒別高等級和低等級膠質瘤，在顱內腫瘤定性診斷及膠質瘤術前的分級具有重要的參考價值。

董衛敏等[17]探討了3D-ASL與氫質子磁共振波譜(hydrogen proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)兩種技術對腦膠質瘤術前分級的臨床價值。回顧性分析經病理證實的44例腦膠質瘤患者的ASL和MRS圖像。按照WHO 2007標準，將病例分為兩組：低級別腦膠質瘤組(Ⅰ～Ⅱ級，13例) 和高級別腦膠質瘤組(Ⅲ～Ⅳ級，31例)，測量并計算腫瘤實質區、健側腦組織區代謝物及CBF值的相對值和比值，作統計學分析。結果證實，單獨采用1H-MRS和3D-ASL兩種技術，3D-ASL較1H-MRS診斷價值更高；但是同時運用1H-MRS及3D-ASL對膠質瘤進行分級時，兩種技術結合比單獨運用其中任何一種分級時更準確。

由此可見，3D-ASL灌注成像能夠在膠質瘤分級診斷及顱內腫瘤定性診斷中提供有效的參考，術前準確的分級診斷能夠有效地指導手術方案的合理制訂，并且可以在一定程度上對預后做出評價。3D-ASL與其他技術的結合也具有重要的臨床價值。

3.1.2 血管認知障礙疾病

皮層下血管認知障礙(subcortical vascular cognitive impairment，SVCI)中皮層下CBF異常減少。然而，目前對腦血流減少與認知障礙程度的關系知之甚少。3D-ASL灌注MRI測量CBF有助于檢測SVCI患者的功能變化。Sun等[18]對53例SVCI患者和23例匹配的皮質下缺血性血管病(subcortical ischemic vascular disease，SIVD)患者(對照組)在靜息狀態下接受全腦3D-ASL MRI檢查，比較SIVD有認知障礙和沒有認知障礙的受試者的腦CBF圖，并根據Z評分檢測腦CBF減少區域與認知障礙程度的關系，計算53例SVCI患者全腦rCBF值與Z分數的相關性；與對照組相比，SVCI組腦內彌漫性CBF降低，顳葉、額葉、海馬、丘腦和腦島等深部核內的腦灌注缺損與認知障礙程度有關。總的來說，3D-ASL檢查可以為SVCI患者認知缺陷的機制進一步提供重要的證據。

3.1.3 顱腦損傷

輕度創傷性腦損傷(mild traumatic brain injury，MTBI)通常被稱為腦震蕩，其特征是廣泛的臨床表現，包括持續性頭痛、易怒、無法集中注意力、記憶力受損、普遍疲勞、頭暈和幸福感喪失。它至少占所有創傷性腦損傷(traumatic brain injury，TBI)的75%，是一個重要的公共衛生問題。Liu等[19]采用20 min的精神運動警覺測試(psychomotor vigilance test，PVT)相關的ASL-fMRI評估25例MTBI急性期患者、21例MTBI慢性期患者和20例健康受試者的精神疲勞，平均年齡分別為(36.12±9.83)歲、(36.05±12.80)歲、(31.90±7.93)歲。MRI 3D-ASL結果顯示，在急性期患者中，第2、第3和最后5 min- pvt降低了默認模式網絡(default mode network，DMN)區CBF，增加了“自下而上”和“自上而下”區CBF；在慢性階段，第3個也是最后一個5 min- pvt增加了“自下而上”和“自上而下”皮層的CBF，而第2個5 min- pvt只增加了“自上而下”皮層的CBF。結果顯示急性MTBI患者持續注意惡化的神經機制與健康受試者不同，急性期患者的精神疲勞比慢性期患者和健康對照組更為嚴重；證實3D-ASL灌注對于輕度創傷性腦損傷相關的精神疲勞及其潛在的神經機制具有一定的研究與評估價值。

3.1.4 缺血性腦卒中

缺血性腦卒中不僅發病率高、致殘率高、復發率高和病死率高，而且會導致腦卒中后認知功能障礙(post-stroke cognitive impairment，PSCI)、負面情緒、生理紊亂等一系列神經血管功能障礙，嚴重影響患者預后及生活質量。

Zhang等[20]收集30例疑似缺血性腦卒中患者，所有患者均接受擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)、流體衰減反轉恢復成像、磁共振血管成像、DSC和3D-ASL灌注成像掃描。結果表明，絕對ASL值與缺血性腦卒中各種DSC衍生參數之間存在輕度相關性，標準化后，ASL值與DSC參數的相關性優于絕對值與DSC參數的相關性。得出在腦皮層中，ASL信號的減少對預測腦卒中時間的延長具有重要意義。劉娜等[21]探討3D-ASL磁共振腦灌注成像技術在評價急性腦梗死溶栓療效中的應用價值，搜集急診溶栓治療的20例急性腦梗死患者，所有患者均于溶栓前發病10 h內行常規MRI平掃、DWI和3D-ASL檢查，溶栓后1～7 d復查常規MRI平掃、DWI和3D-ASL檢查。測量溶栓術前及術后腦梗死區與正常對照區的CBF值。結果顯示，20例急性期腦梗死患者DWI檢查均可見擴散受限高信號區，表現為表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)值降低；3D-ASL檢查均發現相應病變腦組織低灌注區CBF值降低。3D-ASL顯示低灌注區域較DWI范圍大。溶栓術后低灌注區范圍不同程度縮小有18例，擴大2例，局部高灌注改變10例。統計分析顯示大部分患者溶栓后腦灌注明顯改善，缺血區CBF差異有統計學意義(P＜0.05)。認為作為一項無創性磁共振灌注成像新技術，3D-ASL能夠顯示腦梗死溶栓術后低灌注向高灌注的轉換，為評價急性腦梗死患者的溶栓療效提供重要依據。

3D-ASL可以準確地評估整個大腦的血流狀況，判斷相應梗死區血流狀態及梗死面積，定量分析血流速度，并評估側枝循環的建立，對后續治療和評估預后具有重要意義。而且在梗死后再灌注方面3D-ASL技術相比傳統的DSC具有明顯的臨床優勢，因為新血管再灌注缺乏完整的血腦屏障，因此傳統的DSC灌注成像不能真實反映實際水平的灌注，和3D-ASL不依賴于血腦屏障模型，能更真實反映再灌注的存在。

3.1.5 抑郁癥

重度抑郁癥(major depression disorder，MDD)是一種精神障礙，其特征是抑郁情緒顯著且持續，伴有多種認知和行為變化。這些行為變化是腦功能障礙的結果，腦功能障礙是建立在腦組織分子生物學異常的基礎上的。前額皮質與許多功能密切相關，如計劃、認知、記憶、執行和執行控制。前額葉功能障礙通常被認為是抑郁癥發病的病理基礎，也是抑郁狀態的標志。Fu等[22]對17例MDD患者和16名健康對照者在靜息狀態下，分別進行了3D-ASL和18F-氟脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG) PET。MDD患者雙側中、右額上回區域CBF降低，雙側上、中、下額回區域標準化攝取評價(standardized uptake values，SUVs)降低，說明18F-FDG PET/CT在識別額葉功能異常方面比3D-ASL更為敏感。

3.1.6 阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)發病緩慢，呈進行性，血管因素在AD的發病機制中起著關鍵作用。灌注不足存在于AD的非常早期臨床前階段即輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)期間，并持續到最后階段，這表明隨著疾病的發展，灌注不足增加。Ding等[23]采用3D-ASL技術研究AD、遺忘性輕度認知障礙(amnestic mild cognitive impairment，aMCI)患者以及年齡和性別匹配的健康對照組的CBF變化，其中AD患者24例，MCI患者17例，年齡與性別匹配的對照組21例。結果表明，與對照組相比，aMCI患者雙側額葉和右側顳回下區CBF明顯升高；AD與aMCI相比，高灌注區域主要為右側邊緣葉和基底神經節區域，灌注不足區為左側額葉內側、頂葉皮質、右側顳中枕葉特別是左側前扣帶回。與對照組相比，AD患者雙側顳頂枕葉和左邊緣葉CBF降低，aMCI患者左側枕葉、雙側顳下葉皮質和右側顳中葉血流減少。證實3D-ASL可為AD的進一步病理和神經心理學研究，特別是腦灌注不足的代償機制的研究提供有用的灌注信息。Binnewijzend等[24]采用3D-ASL全腦掃描AD患者71例、MCI患者35 例及正常對照者73名，比較3組CBF值，得出結論為3D-ASL MR測量CBF有助于檢測AD前體及更晚期的功能變化，是疾病嚴重程度的標志。

3.2 3D-ASL在其他系統病變的應用進展

3.2.1 腎臟疾病

慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)定義為至少3個月的系膜結構或功能異常，與終末期腎病的發展密切相關，其治療選擇僅限于透析或腎移植。實驗室參數通常用于診斷CKD、確定階段并預測終末期腎病主要是蛋白尿升高和較低的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)。為了評估腎實質的腎血流量(renal blood flow，RBF)，ASL使用血液中的自由擴散水作為內源性示蹤劑，不同的ASL成像技術已經被證明可以為健康志愿者和腎腫塊、動脈狹窄和同種異體移植患者提供可靠的RBF測量。Cai等[25]對27例CKD患者和36名健康志愿者分別行腎3D-ASL磁共振成像，比較皮質RBF，評價RBF與腎小球濾過率估計值的相關性；結果顯示對于健康志愿者，RBF值隨熱成像系統(imaging thermal system，TIs)從1200～1600 ms升高，但在TIs從1600～2000 ms幾乎不變，慢性腎病患者的皮質RBF值在1800～2000 ms低于健康志愿者的皮質RBF值；此外，CKD患者皮層RBF值低于健康志愿者(P＜0.01)，且RBF值與eGFR呈正相關；證實3D-ASL是一種潛在的無創測量腎臟血流灌注的方法，可為臨床CKD診斷提供有價值的信息。

利用ASL磁共振成像技術進行腎灌注測量越來越受到人們的關注。目前，對腎移植中灌注的研究一直是重點。Robson等[26]為了探討ASL在腎癌患者中的應用、評價三維快速自旋回聲，獲取一種穩健的腹部應用體積成像方法，評估比較腎臟3D-ASL與2D-ASL灌注磁共振成像在患者和健康受試者中的意義，對4名健康志愿者(2名女性，年齡23～53歲，平均31歲)和4例患者(2名女性，年齡39～67歲，平均53歲)對已知腎臟腫塊進行術前MRI評估；3D-ASL腎灌注成像提供各向同性分辨率圖像，定量灌注值和圖像信噪比與2D-ASL成像時間相近，然而，進一步的臨床評價3D-ASL灌注成像更全面的評價療效是有必要的。

3.2.2 肌肉骨骼腫瘤

惡性肌肉骨骼腫瘤具有較高的病亡率和致殘率，良、惡性肌肉骨骼腫瘤及腫瘤樣病變的鑒別仍是影像學診斷中的難題。目前主要依據病變內部信號、邊緣、皮質破壞、骨膜反應、軟組織腫塊等體征進行鑒別。但僅憑這些跡象，一些骨腫瘤仍然難以識別。Xu等[27]利用3D-ASL序列使用3.0 T MR對44例(男20例，女24例，中位年齡27歲，年齡9～57歲)肌肉骨骼腫瘤患者進行了研究，惡性組的TBF和微脈管密度(microvessel density，MVD)值明顯高于良性組和中間組，良性組和中間組TBF和MVD值差異無統計學意義，44例患者經手術病理證實；診斷的敏感性和特異性分別為90.5%和100%；另外，一個重要的TBF與MVD呈正相關，研究結果證實3D-ASL在鑒別良性、間性、惡性肌肉骨骼腫瘤方面具有重要價值，3D-ASL也許可用來評估體內肌肉骨骼血管內生成的腫瘤。

3.2.3 肺纖維化

囊性纖維化(cystic fibrosis，CF)是白人人群中最常見的遺傳疾病之一，發病率較高。雖然CF是一種多系統疾病，但肺并發癥是導致約95%過早死亡的主要原因。Schraml等[28]為評估年輕囊性纖維化(cystic fibrosis，CF)患者的肺灌注，采用3D-ASL技術對5名健康志愿者和33例CF患兒進行灌注成像。與健康志愿者相比，CF患者上葉灌注明顯降低。由此可見，3D-ASL灌注成像可為青年CF患者的肺灌注評估提供依據。這種無創功能成像技術在CF患者的臨床監測中具有重要意義。

綜上可見，3D-ASL技術在膠質瘤診斷及術前分級、血管認知障礙性疾病、顱腦損傷、缺血性腦卒中、抑郁癥、阿爾茨海默病等神經系統中應用相對廣泛，同時在腎臟、肌肉骨骼腫瘤、肺纖維化等更多疾病中逐步應用。灌注成像能評價腫瘤的血液供應，有助于判斷腫瘤病變的生物學行為如生長快慢、侵襲性判斷，所以在不同腫瘤病變的鑒別、腫瘤和非腫瘤病變鑒別、預后判斷和療效觀察、判斷有無復發等提供了診斷依據。

4 展望

3D-ASL作為一種以內源性質子為對比劑的灌注成像技術，能夠無創評估組織灌注水平，改善了以往ASL的信噪比、成像范圍及采集時間等方面的不足，具有無創、操作簡單、成本低、重復性好等優點[29]。3D-ASL作為一種內源性灌注成像技術，不僅要完善其理論和技術，更要結合其他技術，達到精準明確疾病診斷及更廣泛的應用，協助提高臨床診治水平及改善疾病預后。如3D-ASL結合平衡式穩態自由進動(balance-steady state free precession，B-SSFP)能夠提高血管成像水平，甚至可以結合呼吸門控對肝臟和腎臟的動脈和其他內臟器官顯示更加清楚[9，30]。閆力永等[31]運用3D-PCASL通過病理對照用于評價兔軟組織VX2腫瘤抗血管生成的可行性，BFASL值與MVD值在軟組織VX2腫瘤抗血管生成治療前后具有良好的相關性，3D-PCASL技術用于評價軟組織腫瘤抗血管生成治療是可行的。

綜上所述，3D-ASL技術作為新型成像方法，對組織灌注評價水平有了很大提高，目前應用較局限于顱內病變，對于腎臟疾病及骨骼肌肉等其他系統應用較少。隨著研究的進展，其理論和技術發展會越來越完善，3D-ASL將會逐步運用于其他系統，應用會越來越廣泛，對于疾病診斷及臨床治療價值將會越來越高。

利益沖突：無。