腦膠質(zhì)瘤IDH基因型的磁共振功能成像研究進展

閆海麗，張輝

彌漫性腦膠質(zhì)瘤是成人顱內(nèi)最常見的原發(fā)性腦腫瘤。異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)突變存在于70%～80%的Ⅱ～Ⅲ級膠質(zhì)瘤和90%的繼發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤，是腦膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展的重要生物學(xué)標志物。2016年，WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將彌漫性膠質(zhì)瘤重新分類，在原有組織學(xué)分型基礎(chǔ)上增加了IDH基因分型[1]。2008年，Parsons等[2]利用全基因組測序首次證實12%的膠質(zhì)母細胞瘤中存在IDH1突變。進一步研究表明[3-5]，IDH基因突變在膠質(zhì)瘤患者預(yù)后評估、療效預(yù)測、個體化治療方案選擇以及靶向藥物應(yīng)用等方面發(fā)揮重要作用，成為評估預(yù)后和監(jiān)測療效的可靠生物標志物。目前檢測膠質(zhì)瘤IDH基因型的方法包括免疫組化法和基因測序法，都需要獲取組織標本，屬于有創(chuàng)性檢測，且診斷結(jié)果稍顯滯后，因而限制了其臨床應(yīng)用。近年來，磁共振成像技術(shù)的快速發(fā)展，磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)、動態(tài)磁敏感對比增強成像(dynamic susceptibility contrast，DSC)、擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)、酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移(amide proton transfer，APT)成像等技術(shù)的應(yīng)用，不僅能夠在術(shù)前提供準確的膠質(zhì)瘤解剖結(jié)構(gòu)及功能代謝信息(例如腫瘤細胞代謝改變、細胞構(gòu)筑變化、出血、鈣化、腫瘤血管生成分布等)，還可以術(shù)前非侵入性地評估膠質(zhì)瘤分子分型，具有較大的臨床價值。本文簡要介紹腦膠質(zhì)瘤IDH突變及其臨床意義，并對近年來磁共振新技術(shù)無創(chuàng)性評估腦膠質(zhì)瘤IDH基因型的研究進行綜述。

1 腦膠質(zhì)瘤中IDH突變及其臨床意義

腦膠質(zhì)瘤細胞中，IDH1突變最常見，絕大多數(shù)表現(xiàn)為精氨酸到組氨酸(R132H)的雜合錯義突變；IDH2突變較少，多發(fā)生于少突膠質(zhì)細胞瘤并與IDH1突變相互獨立[6]。IDH基因突變作為膠質(zhì)瘤發(fā)生的早期事件[7]，盡管致癌機制尚不明確，但證據(jù)表明突變型IDH獲得將α-酮戊二酸(α-ketoglutarate，α-KG)轉(zhuǎn)化為2-羥基戊二酸(2-hydroxyglutarate，2-HG)的新酶活性，此反應(yīng)導(dǎo)致膠質(zhì)瘤細胞中產(chǎn)生較多的2-HG[8]?！按x物”2-HG可以激活α-KG依賴性脯氨酰羥化酶，進而促進缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factors-1α，HIF-1α)降解，抑制腫瘤的侵襲性行為(如血管生成)[9]。此外，高水平的2-HG競爭性地抑制含有賴氨酸殘基的組蛋白去甲基化酶及DNA羥化酶引起膠質(zhì)瘤患者全基因組高甲基化，有利于提高患者對放化療的敏感性。在指導(dǎo)手術(shù)治療中，研究表明，與IDH野生型膠質(zhì)瘤相比，對IDH突變型膠質(zhì)瘤患者行最大安全范圍腫瘤切除術(shù)后患者的總生存期顯著延長[4]。此外，膠質(zhì)瘤IDH突變的發(fā)現(xiàn)為腫瘤靶向藥物治療的研究提供新思路，有學(xué)者研發(fā)針對IDH突變體的新型治療藥物，例如非選擇性突變體IDH1/2抑制劑AG-881[10]，以期在臨床取得實用價值。

2 磁共振功能成像評估腦膠質(zhì)瘤IDH基因型的應(yīng)用研究

IDH是膠質(zhì)瘤精確診斷和個體化治療的重要生物標志物，術(shù)前無創(chuàng)評估IDH基因型具有重要的臨床價值。近年來，隨著磁共振新技術(shù)的發(fā)展，多模態(tài)影像學(xué)研究已深入到影像基因組學(xué)和遺傳學(xué)方面，越來越多的學(xué)者從事以影像學(xué)特征鑒別腫瘤基因表型的應(yīng)用研究。

2.1 MRS與IDH基因型

MRS是目前唯一能在活體組織無創(chuàng)性檢測分子代謝改變的MRI技術(shù)，最先應(yīng)用于膠質(zhì)瘤IDH基因型的研究。前述腦膠質(zhì)瘤細胞突變型IDH介導(dǎo)膠質(zhì)瘤細胞中2-HG積累，Pope等[11]研究27例膠質(zhì)瘤患者的術(shù)前MRS圖像，并對術(shù)后標本進行IDH基因測序和液相色譜質(zhì)譜分析。結(jié)果表明，與IDH野生型膠質(zhì)瘤相比，IDH突變型膠質(zhì)瘤中2-HG水平升高；且用MRS體內(nèi)測得的2-HG水平與液相色譜-質(zhì)譜法離體測得的2-HG濃度具有顯著相關(guān)性。隨后，系列研究[12-14]證實MRS定量測量膠質(zhì)瘤2-HG與IDH基因型相關(guān)，進一步研究表明MRS檢測IDH突變型膠質(zhì)瘤中2-HG濃度與腫瘤體積密切相關(guān)，且2-HG累積含量較高的膠質(zhì)瘤患者具有明顯的生存獲益。因此，IDH突變型膠質(zhì)瘤細胞中2-HG的累積被認為是神經(jīng)膠質(zhì)瘤的積極預(yù)后因素。Emir等[15]則使用超高磁場(≥7 T)氫質(zhì)子磁共振波譜非侵入性定量檢測2-HG，結(jié)果顯示此采集方案不僅可以區(qū)分正常組織與腫瘤組織，還可以鑒別細胞質(zhì)IDH1、線粒體IDH2突變，有助于長期監(jiān)測腫瘤進展及評估療效。

目前，2-HG已成為預(yù)測膠質(zhì)瘤IDH基因型的潛在生物標志物，但常規(guī)1H-MRS量化腫瘤組織2-HG時易受正常腦組織內(nèi)豐富的代謝物如谷氨酸、谷氨酰胺和γ-氨基丁酸的干擾，造成較高的假陽性率因而限制其臨床應(yīng)用。有學(xué)者已提出優(yōu)化MRS方法，包括一系列的采集和后處理協(xié)議，例如長TE半激光脈沖序列[16]，旨在消除混雜的光譜重疊，精確量化IDH突變型膠質(zhì)瘤的2-HG濃度，以實現(xiàn)IDH基因型的精準預(yù)測。

2.2 DSC MRI與IDH基因型

DSC MRI通過評估腫瘤血液動力學(xué)信息反映腫瘤血管分布和血流灌注。如前所述，IDH突變型腦膠質(zhì)瘤細胞中2-HG可以競爭性地結(jié)合許多α-KG依賴性雙加氧酶進而改變酶活性。Kickingereder等[17]報道了IDH突變對于HIF-1α介導(dǎo)的血管生成信號通路的影響，證實IDH突變型膠質(zhì)瘤細胞中脯氨酰羥化酶活性增強，同時，HIF-1α及其下游調(diào)控因子例如血管內(nèi)皮生長因子A、血小板衍生生長因子A含量減少。進一步研究不同IDH基因型差異表達的遺傳信息能否轉(zhuǎn)化成局部腦血容量(regional cerebral blood volume，rCBV)圖像特征，對73例低級別膠質(zhì)瘤的IDH基因型和rCBV值進行分析，結(jié)果顯示與IDH突變型膠質(zhì)瘤相比，野生型膠質(zhì)瘤患者的rCBV值顯著增加。隨后，Tan等[18]回顧性分析91例病理確診的星形細胞瘤的術(shù)前DSC MRI數(shù)據(jù)，探討DSC MRI對星形細胞瘤IDH基因狀態(tài)的無創(chuàng)性評估價值。結(jié)果表明，IDH野生型星形細胞瘤的rCBV值均高于同級別IDH突變型星形細胞瘤。因此，DSC MRI可無創(chuàng)性表征腦膠質(zhì)瘤IDH基因型，尤其rCBV灌注參數(shù)在星形細胞瘤分子分型診斷中具有獨特優(yōu)勢。

2.3 擴散成像與IDH基因型

DWI可以通過測量表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值來反映水分子的擴散運動和腦腫瘤的微觀細胞構(gòu)筑改變。有文獻報道[19-21]DWI-ADC值在鑒別高低級別膠質(zhì)瘤的同時可以區(qū)分星形細胞瘤的不同IDH突變狀態(tài)。

DTI是一種高級的擴散加權(quán)成像形式，通過計算ADC、各向異性分數(shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)等值定量定向地評價腦白質(zhì)的各向異性，在腦膠質(zhì)瘤的術(shù)前診斷、分子分型、指導(dǎo)手術(shù)入路、術(shù)后評估等方面發(fā)揮重要價值。Tan等[22]回顧性分析了112例星形細胞瘤的DTI圖像，研究發(fā)現(xiàn)不同級別不同IDH基因型星形細胞瘤的最小ADC值差異均存在統(tǒng)計學(xué)意義，Ⅱ/Ⅲ級IDH野生型和突變型膠質(zhì)瘤的最大FA值差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，證實DTI成像參數(shù)可無創(chuàng)性評估不同級別星形細胞瘤的IDH基因型。Xiong等[23]報道不同IDH基因型的少突膠質(zhì)細胞瘤最大FA值及最小ADC值之間存在顯著差異。更進一步研究表明[24]DTI掃描參數(shù)可用于預(yù)測少突膠質(zhì)細胞腫瘤IDH基因型，但是與1p/19q缺乏相關(guān)性，且DTI與常規(guī)MRI掃描相結(jié)合可以提高IDH基因型診斷的準確性。此外，也有研究人員[25]將DTI新技術(shù)同機器學(xué)習(xí)算法相結(jié)合，使用紋理量化方法和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分類器對DTI紋理信息及腫瘤體積進行綜合分析，構(gòu)建Ⅱ/Ⅲ級膠質(zhì)瘤IDH基因型的預(yù)測模型。

DKI基于體內(nèi)水分子非高斯擴散運動原理，量化真實狀態(tài)水分子擴散與理想狀態(tài)高斯分布擴散的位移偏離大小，表征水分子擴散受限程度和擴散不均質(zhì)性，此成像技術(shù)同時獲得DTI和DKI兩套參數(shù)，更適合表征組織微觀結(jié)構(gòu)的變化。Hempel等[26]評估DKI平均峰度(mean kurtosis，MK)值對膠質(zhì)瘤IDH基因型的診斷效能，結(jié)果顯示IDH突變型患者MK值明顯低于IDH野生型患者。由此可見，DKI MK值可用于非侵入性預(yù)測神經(jīng)膠質(zhì)瘤IDH突變狀態(tài)。

2.4 APT與IDH基因型

APT是基于化學(xué)位移飽和傳遞原理的一種新興磁共振功能成像技術(shù)，可無創(chuàng)性反映組織內(nèi)游離蛋白、多肽含量以及pH值，被廣泛用于腦腫瘤鑒別診斷、分級診斷及治療后反應(yīng)評估等[27-29]。Doll等[30]應(yīng)用定量蛋白組學(xué)研究IDH1突變型腦膠質(zhì)瘤細胞的信號傳導(dǎo)通路以及蛋白表達的改變，結(jié)果表明IDH1突變型腫瘤細胞中全組蛋白表達下調(diào)。隨后，基于APT成像技術(shù)反映腫瘤組織內(nèi)蛋白含量的優(yōu)勢以及不同IDH基因型腦膠質(zhì)瘤的蛋白表達差異，Jiang等[31]研究不同IDH基因型的WHO Ⅱ級腦膠質(zhì)瘤患者的APT成像特征，發(fā)現(xiàn)與IDH野生型膠質(zhì)瘤相比，IDH突變型膠質(zhì)瘤具有較低的APT信號強度。此外，Paech等[32]利用7 T弛豫補償多腔化學(xué)位移飽和傳遞技術(shù)實現(xiàn)腦膠質(zhì)瘤IDH基因型的術(shù)前預(yù)測以及高低級別膠質(zhì)瘤的分級診斷。因此，APT成像技術(shù)有望成為評估腦膠質(zhì)瘤IDH基因型的成像標志物。但有關(guān)化學(xué)位移飽和傳遞成像特征與腦膠質(zhì)瘤分子分型的相關(guān)性研究尚少，仍需進一步探討不同APT成像特征與腫瘤分子改變之間的關(guān)聯(lián)。

3 小結(jié)

功能磁共振成像能夠提供常規(guī)成像不能提供的關(guān)于腫瘤代謝、血管生成分布以及細胞構(gòu)筑等微觀層面的信息，在膠質(zhì)瘤IDH基因型診斷方面具有突出價值。采用MRI新技術(shù)以影像學(xué)方法術(shù)前無創(chuàng)評估膠質(zhì)瘤IDH基因型有助于患者個體化診療方案的制訂及預(yù)后評估。本文對部分MRI新技術(shù)的成像特點及其在鑒別IDH基因型中的優(yōu)勢進行了系統(tǒng)綜述，然而，膠質(zhì)瘤微觀結(jié)構(gòu)及代謝改變在空間和時間上都具有異質(zhì)性，單一的成像方式已不足以全面反映其復(fù)雜程度，聯(lián)合應(yīng)用多模態(tài)MRI新技術(shù)開展優(yōu)勢互補，有望進一步提高膠質(zhì)瘤IDH基因型的術(shù)前診斷效能，為腦膠質(zhì)瘤臨床診療及預(yù)后提供更多有價值的信息。

利益沖突：無。