HIV相關神經認知功能障礙綜合征的MRI神經影像學研究進展

李瑞利，李宏軍

艾滋病是全球重大的社會公共衛生問題。中國疾控中心發布的傳染病報告顯示[1]，截至2018年9月30日，全國報告現存活人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者/艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)患者849 602例，且尚有32.1%的HIV感染者未被發現。HIV具有嗜神經性，感染早期(8 d)，病毒即可感染巨噬細胞通過血腦屏障進入到神經中樞，造成常規磁共振成像不能識別的神經損傷。聯合高效的抗逆轉錄病毒治療(combination antiretroviral therapy，cART)已經將HIV從快速致命疾病轉變為可控制的慢性病[2]，年齡較大的HIV感染者的比例正在迅速增長[3]。現在預期接受cART的HIV感染者幾乎可以與未感染HIV的健康人一樣長壽[4]。隨著患者生存期的延長，約50%的感染者仍會進一步發展為HIV相關的神經認知功能障礙綜合征(HIV-associated neurocognitive disorders，HAND)[5]。

HAND的演變規律是從臨床前期無癥狀的神經認知損傷(asymptomatic neurocognitive impairment，ANI)到輕度的神經認知障礙(mild neurocognitive disorder，MND)，最后是HIV相關性癡呆(HIV-associated dementia，HAD)3個階段[6]。ANI階段是指沒有臨床癥狀或很輕微，但已有HAND神經病理改變的最早階段，是HAND中最輕也最為常見的形式，約占HAND的70%[7]。HAD是HAND中最嚴重的形式，嚴重影響患者的日常生活和工作，給患者及其家屬帶來精神負擔和經濟負擔，常導致患者致殘和致死。聯合抗逆轉錄病毒治療后，HAD減少，但仍約40%的HIV感染者會發生ANI和MND[7]。且隨著生存期的延長，認知障礙逐漸加重。一項對HAND及非HAND的最新研究顯示，經過18個月的抗逆轉錄病毒治療后隨訪，10%的HAND患者認知進一步惡化，4%的非HAND患者進展為HAND[8]。中國HAND患者數也在逐年增加，截至2018年9月30日，我國HAND患者總數已達424 801人[1]。cART時代HAND持續存在可能是由于cART前不可逆轉的神經系統損害，cART后中樞神經系統中持久性的HIV病毒[9]，抗逆轉錄病毒藥物毒性[10]，和/或中樞神經系統持續性低水平炎癥[11]。

HAND的診斷需要一系列神經認知量表評估，耗時約3 h，且通常在特定的研究機構中進行，因此，常規門診患者中診斷HAND較困難[6]。MRI具有無創、無輻射、準確、患者依從性高等優點，神經影像技術(3D T1WI)、擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)和功能MRI (functional MRI，fMRI)的發展使研究者可以無損地研究活體人腦的微觀結構、功能特征，且應用不同的序列掃描能從不同的角度獲知所需的信息。這些方法被越來越多地應用于研究人腦結構在發育、老化中的變化，以及應用于探索各種神經、精神疾病的腦結構、功能異常[12]，為理解神經、精神疾病的病理生理機制及輔助臨床診斷、治療提供了新的視角。近年來，越來越多的學者將上述神經影像技術用于HIV相關神經認知功能障礙綜合征的研究，但研究結果不盡相同，尚未形成共識。與其他神經退行性疾病(例如阿爾茨海默病)不同，神經影像學或腦脊液生物標志物尚未被用于HAND診斷。既容易執行又具有臨床相關性的HAND生物標志物，尚需進一步研究。本文對HAND的MRI神經影像(3D T1WI、DTI、fMRI)研究進展進行文獻復習并綜述。

1 擴散張量成像對HIV感染者腦白質研究進展

DTI是一種描述大腦白質微觀結構的方法，其主要是依據水分子擴散的原理，用于顯示大腦半球白質纖維束的微觀的結構改變。DTI對白質微觀結構的完整性十分敏感，能夠提供常規的結構MRI無法探測的解剖細節及白質細微結構的變化情況，主要用于腦部特別是對白質微結構的觀察、追蹤，腦的發育和腦認知功能方面的研究以及腦部疾病的病理變化等。目前，DTI技術常用的處理方法有兩種，第一種是基于纖維束追蹤的空間統計方法(track-based spatial statistics，TBSS)，該方法能夠克服既往基于體素分析在校準和平滑方面存在的不足，達到更為精準的組間比較，配準也更為準確，對腦白質微觀結構改變異常腦區的定位更加準確，因此，不易出現假陽性的結果[13]。另一種常用的計算方法是纖維追蹤技術，構建白質結構網絡，利用該技術可以研究感興趣區之間的白質連接通路，獲取白質連接的結構、形態、強度等信息。

DTI通過TBSS處理后會有4個衍生參數，包括各向異性分數(fractional anisotropy，FA)、平均擴散系數(mean diffusivity，MD)、軸向擴散系數(axial diffusivity，AD)和徑向擴散系數(radial diffusivity，RD)。不同的參數代表著不同的臨床意義。AD值反映與軸索平行方向的擴散情況。AD值下降，提示軸索急性損傷；AD值升高，軸索增生，反映慢性損傷[14]。RD值反映與軸索垂直方向(2個平均方向)的擴散情況。RD值增加提示髓鞘完整性破壞，是脫髓鞘的表現[15]。把水分子想象成一個橢球體，FA為水分子擴散的方向，反映水分子的偏差運動，即橢球體的形狀[16]。MD只表示擴散的大小，而與擴散的方向無關。FA值降低、MD值升高提示神經元損傷[17]。FA和MD受AD值和RD值的影響。多個研究表明[13，18]，在HAND的無癥狀或輕度認知缺損階段，MD、AD、RD可能是DTI參數中較為敏感的指標，在HAND的中重度認知障礙階段，FA是DTI參數中較為敏感的指標[13]。研究多個DTI參數值更有助于理解HIV感染者神經損傷的病理生理機制，以及損傷的性質和程度。

多位學者運用DTI對HIV患者腦白質微觀結構的改變進行研究，發現大腦白質廣泛損傷，主要位于胼胝體、放射冠、半卵圓中心，不同的研究在白質位置上存在細微的差別[19-23]。作者前期研究發現，DTI能夠檢測常規MRI檢查正常的白質微細結構改變[20]；Tang等[21]基于套索回歸的多變量模式分析方法可以有效地識別出HIV感染導致的白質損傷，且發現胼胝體白質微結構更容易受HIV感染的免疫功能障礙和病毒復制影響。Li等[22]及Wang等[18]對無癥狀神經認知損傷的HIV感染者進行DTI研究發現，廣泛腦白質MD值升高和FA值減低，這兩項研究患者的神經心理學測試是根據Memorial Sloan-Kettering (MSK)分期系統，MSK主要用于對艾滋病相關癡呆(AIDS dementia complex，ADC)進行分期，ADC評分0或0.5被認為是無癥狀神經認知損傷，該評分系統對更輕微的神經認知損傷檢測不敏感。Zhu等[13]對成年人HIV感染者研究發現腦內腦白質結構的完整性遭到破壞，主要表現在胼胝體壓部、上縱束、前上放射冠、額葉、頂葉白質FA值減低，并且與視覺記憶、口頭記憶任務、運動喪失的速度、癡呆的嚴重程度相關，上述部位MD值增高，與運動喪失的速度相關。Li等[23]對青少年HIV感染者研究發現，額葉白質、扣帶回、放射冠FA值減低，MD值增高。

Ragin等[24]率先對15例感染HIV 100 d以內的患者及20例正常志愿者進行DTI研究發現，與對照組相比，HIV感染組出現胼胝體白質損傷，尾狀核彌散改變。此研究結果提示在HIV感染急性期，DTI能夠敏感地檢測出腦損傷發生的改變，胼胝體是最先受累的部位。但研究的不足之處是樣本量較小，并且15例感染者中7例未接受抗病毒治療，8例接受抗病毒治療。cART藥物到達中樞神經系統能夠抑制免疫活化水平，降低腦脊液病毒載量的水平，抑制病毒的大量復制，但其本身亦具有毒性，會對腦結構產生一定的影響。Wright等[25]對62例HIV感染時間小于1年且未經治療的初期感染者及19例正常志愿者進行DTI研究發現，組間的MD值和FA值差異無顯著性，即初期感染者腦內未見明顯白質損傷，與對急性期HIV感染者[24]研究結果不一致，尚需進一步擴大樣本量進行驗證研究。

大部分的研究都是對HIV感染者和健康志愿者進行對照研究，且多把治療和未治療的HIV感染者合成一組進行研究。僅有少數研究調查了cART對HIV感染者腦白質的影響，但研究結果各異，甚至出現相互矛盾的結果。Pffeferbaum等[26]研究發現，未接受cART的HIV感染者與健康志愿者和接受cART的HIV感染者相比，下扣帶束、枕鉗、上縱束的MD值升高。作者研究發現未接受與接受cART的HIV感染者相比，DTI各參數間差異均無統計學意義[22]。Gongvatana等[19]研究發現接受cART的HIV感染者與未接受cART的HIV感染者相比，顳葉的FA值減低。Wright等[27]研究發現接受cART的HIV感染者胼胝體和半卵圓中心的MD值升高。

2 3D T1WI結構成像對HIV感染者腦灰質研究進展

3D T1WI是另一種常見的結構成像方式，多用于觀察腦灰質微觀結構。結合腦影像的計算方法，可以獲取腦局部及腦連接的結構信息。常用的圖像處理分析方法是基于體素的形態學分析。該方法首先要分割結構，即利用圖像的灰度信息，借助先驗的解剖學知識對腦組織進行分割，分割出結構像的腦灰質、腦白質及腦脊液；然后進行配準和空間的標準化，將各被試的灰質圖像配準到標準的模板上，主要是為了減少不同被試因大腦形態不同而帶來的個體差異；最后要進行平滑處理，使用適當的半高全寬的高斯平滑核對所得的圖像進行空間平滑，可以降低噪聲干擾、提高信噪比、減少配準偏差、并能夠提高數據的正態性，由此可以得到全腦在每個體素上的體積信息。此外，3D T1WI還可以進行皮層厚度分析，該分析方法首先對結構影像進行分割，得到灰質與腦脊液分界線及灰白質交界線，然后基于分割信息重構出大腦皮層表面和灰白質交界面兩個曲面，兩個曲面對應頂點間的距離即為皮層厚度。利用曲面信息還可以進行其他形態學指標的計算，例如局部面積、曲率等。

cART之前或初期時代，多個研究發現與正常對照組相比，HIV感染者基底節、大腦后部皮質體積明顯減小[28]。在HIV感染進展階段腦萎縮很明顯，但認知正常的HIV感染者腦體積也有變化[29]。cART時代的后續研究提示HIV感染者皮層及皮層下萎縮[30]。HIV感染者尤其是那些進展為AIDS期的患者，初級感覺和運動區域的皮層厚度變薄[31]，皮層體積減小[32-33]，側腦室體積擴大[32]。盡管接受cART治療，但腦體積減小仍在持續發生[30]。Ragin等[33]研究發現HIV感染早期可觀察到腦皮質萎縮和第三腦室擴張。Ragin等[24]率先對15例感染HIV 100 d以內的患者及20例正常志愿者進行研究發現，與對照組相比，HIV感染組第三腦室擴大，腦干體積縮小。國內學者在灰質體積的研究進展：Li等[34]對36例(20例未治療，16例治療)HIV患者研究發現，左側額下回三角區、左側顳上回、右側額中回容積減低。Wang等[18]對26例(17例未治療，9例治療)HIV患者研究發現，在雙側額葉皮層、前扣帶皮層容積減低。Zhou等[35]研究發現未用藥HIV患者與運動功能相關腦區的灰質體積明顯減少，主要位于雙側的后腦島皮層、前運動皮層和上腦回。研究結果差異較大，尚未形成共識，未考慮抗病毒藥物對腦灰質結構的影響，且缺乏對更早期、急性期HIV感染者的研究。

HIV相關腦容積改變與神經心理行為測試和HIV臨床指標具有相關性。研究報道認知或運動功能越差，腦體積越小[36]。血漿病毒載量、腦脊液病毒載量越大，CD4+ T淋巴計數越小，腦體積越小[32]。

常見的合并癥也可能導致HIV患者腦體積的異常。合并丙型肝炎感染、酒精、吸煙、小血管疾病可能加劇HIV感染情況下的腦萎縮[36-38]。此外，在年齡較大的HIV患者中，年齡可能獨立影響特定大腦結構的體積變化[30，36]。老年HIV患者患有多種合并癥可能會有更大的累積體積損失，增加HIV相關的神經認知障礙的風險[39]。

3 功能磁共振成像對HIV感染者腦功能研究進展

任務期間腦激活的增加或減少被假定為與正在研究的認知功能有關。在簡單的注意任務下，HIV患者頂葉激活腦區范圍較大，在復雜的注意任務下，額顳葉激活腦區較大[40]。HIV患者的這些功能信號變化可能反映了額外激活腦區以滿足認知需求[41]。Du等[42]最近采用激活似然估計方法對各種功能任務態HIV患者腦功能改變進行系統性Meta分析，發現與健康對照組相比，HIV患者功能激活區主要位于左側額下回和尾狀核。Zhou等[35]對HIV患者手部運動的腦功能成像研究發現，雙側后腦島異常活動增加，一個重要發現是雙側后腦島皮層的體積縮小，在空間上與大腦異常活動的區域是重合的，說明運動期間腦功能激活異常可能與運動相關皮層的萎縮有關，進而這種功能激活的增強可能代表一種代償作用。

靜息態功能磁共振(resting-state fMRI，rs-fMRI)已被廣泛性地應用于腦功能研究。靜息態是指人閉眼，但是大腦處于清醒、無任何思考活動的狀態，相對任務態避免了較為復雜的認知任務刺激，即使在這種靜息狀態下人的大腦仍然存在大量自發的神經元活動，且不同腦區之間的神經元活動具有很強的同步性，這種自發的神經活動可能與疾病的狀態有關。rs-fMRI信號即靜息狀態下血氧水平依賴信號，能夠反映大腦自發性的神經元活動及活動激活的模式和程度。分析rsfMRI功能數據有多種方法，較常用的有3種：①功能連接方法：主要用于評估兩個不同的、獨立的腦區之間在功能協作方面的變化情況；②局部一致性分析方法：主要反映局部腦區血氧水平的時間一致性和同步性；③低頻振幅分析方法：該方法認為大腦低頻振蕩信號能夠反映大腦自發神經活動。同時，rs-fMRI能夠顯示功能磁共振信號中相干自發波動情況，體素-鏡像同倫連接可直接量化大腦半球間功能連接情況。

多項HIV患者的靜息態腦功能研究表明HIV患者腦功能連接改變[43-47]。Ipser等[43]研究發現，HIV患者額-紋狀體功能連接減弱。Ann等[44]對HAND患者研究發現，楔前葉和前額葉皮層功能連接降低。Wang等[45]對HIV感染早期患者研究發現，枕葉皮層連接改變。關于cART對腦網絡影響的研究表明，接受cART的HIV患者紋狀體和默認網絡間的功能連接增強。Janssen等[47]研究發現病毒控制的HIV患者與健康對照組相比，皮層下功能連接差異無統計學意義。

總體而言，大腦灰白質結構及功能損傷在HIV感染早期就存在并且隨著疾病進展也會逐漸加重。HIV患者中腦結構的完整性以及腦功能改變可能反映當前免疫狀態和病毒復制的動態效應。但大部分的研究是橫斷面的，樣本量較小，且主要集中在HIV感染的慢性期和進展期。HIV感染早期腦結構、功能的改變、cART、HIV合并癥(梅毒、丙型肝炎病毒、抑郁、焦慮)對腦結構功能的影響、神經影像參數與腦脊液生物標記的關系仍需進一步系統的研究。

利益沖突：無。