葛根素藥理作用的研究進展

任正肖，車 萍，李紫薇，張穎穎

(1.山東中醫(yī)藥大學實驗中心，山東 濟南 250355；2.山東中醫(yī)藥大學 中醫(yī)學院，山東 濟南 250355)

葛根為豆科植物野葛或粉葛的根部，為我國傳統(tǒng)中藥之一。葛根主要包括異黃酮、葛根皂苷和三帖皂苷三大類，而葛根素為異黃酮類的主要活性物質(zhì)，它的相對分子質(zhì)量為416.38，分子式為C21H20O9。

1 葛根素的藥理作用

1.1 對心臟的保護作用

1.1.1 抗心肌缺血

葛根素對心肌缺血引起的灌注損傷具有保護作用。它可以通過減輕心肌細胞中的炎癥反應來保護心肌缺血細胞。研究發(fā)現(xiàn)葛根素能明顯降低心肌缺血損傷大鼠血清中C反應蛋白CRP表達水平，使心肌細胞炎性細胞因子釋放減少，保護心肌細胞，同時葛根素會促進心肌細胞中血管活性物質(zhì)NO的釋放，增加心臟血管的血流量，避免因持續(xù)缺血而引起的心肌損傷[1]。

另外葛根素還通過線粒體調(diào)控途徑來保護缺血再灌注引起的心肌細胞損傷。當心肌細胞缺血缺氧時線粒體膜上的通道線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔道m(xù)PTP會開放，凋亡因子從線粒體釋放從而激活caspase-3凋亡蛋白，促進細胞凋亡，而葛根素則通過降低電壓依賴性陰離子通道VDAC的表達，抑制m PTP的開放，從而導致細胞凋亡水平降低，對心臟起保護作用[2]。

1.1.2 抗心率失常

葛根素對大鼠心肌細胞的內(nèi)向鉀離子通道Ikl有抑制作用，隨著葛根素濃度的增加，抑制作用逐漸增強，而對外向鉀離子通道Ito沒有任何作用[3]。葛根素能阻斷心肌細胞的L型鈣離子通道ICa-L，導致鈣離子內(nèi)流減少，從而降低心肌細胞的自律性，有效不應期增加，心律失常從而被抑制[4]。

1.2 對腦的保護作用

封菲等人[5]發(fā)現(xiàn)葛根素對腦缺血再灌注損傷具有保護作用，腦缺血再灌注損傷48 h后MMP-9的表達水平達到最高，而葛根素處理組相比對照組MMP-9表達水平下降，腦水腫減輕。機制可能與葛根素下調(diào)MMP-9的表達水平從而減輕腦水腫有關。

葛根素對大鼠腦缺血/再灌注過程的保護機制可能與炎癥反應有關。某項研究發(fā)現(xiàn)葛根素靜脈注射組相比對照組可減少腦缺血/再灌注后的缺血性梗死體積，改善神經(jīng)功能缺損，降低腦組織中炎性細胞因子IL-1β，IL-6和TNF-α的水平，從而有效地保護腦免受腦缺血/再灌注損傷[6]。

葛根素還可以通過抑制細胞自噬來保護腦缺血/再灌注損傷，通過降低LC3和Beclin-1蛋白表達水平，抑制細胞自噬[7]。

1.3 對肝臟的保護作用

葛根素對酒精中毒引起的肝臟損傷具有保護作用。在各種因素引起的肝臟損傷中谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶 AST和總膽固醇CHOL都會異常升高[8]。張林松等人[9]將小鼠分為對照組、模型組以及葛根素處理組，觀察代表肝臟損傷程度的蛋白 ALT、AST 、CHOL蛋白表達水平，結果發(fā)現(xiàn)模型組ALT、AST、CHOL蛋白表達水平相比對照組顯著升高，而葛根素處理組相比模型組各蛋白水平降低。該項結果表明葛根素對肝臟具有一定的保護作用。

酒精導致的慢性肝損傷中會出現(xiàn)嚴重的細胞壞死、脂肪生成和炎癥浸潤，這些異常與血清肝功能酶和炎性細胞因子/趨化因子的升高來保護肝臟損傷有關。有研究發(fā)現(xiàn)慢性酒精引起的肝臟損傷模型中，葛根素處理組與對照組相比ALT、AST、ALP和促炎細胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α表達水平均顯著降低，說明葛根素可能通過調(diào)節(jié)炎癥過程來減輕慢性酒精導致的肝臟損傷[10]。

1.4 抗腫瘤作用

葛根素對腫瘤細胞的增殖有明顯的抑制作用，它通過促進腫瘤細胞凋亡從而對腫瘤細胞有治療作用。潘良明等人[11]建立前列腺癌PC3細胞模型，隨后采用葛根素處理PC3細胞，觀察細胞增殖蛋白Akt及凋亡相關蛋白Bax、Fas、caspase-3及caspase-8蛋白表達水平。結果發(fā)現(xiàn)與對照組相比，葛根素處理組細胞增殖蛋白Akt表達水平明顯降低，而凋亡蛋白Bax、Fas、caspase-3及caspase-8表達水平均升高。此項研究結果表明葛根素可以通過調(diào)節(jié)增殖蛋白Akt的活性，抑制前列腺癌細胞的增殖，同時升高凋亡Bax、Fas蛋白的表達，從而激活caspase-3凋亡信號通路，最終導致癌細胞凋亡。

另外葛根素還可以通過線粒體依賴途徑誘導腫瘤細胞凋亡。在肝癌細胞中，線粒體釋放細胞色素c，細胞色素c與三磷酸腺苷，凋亡蛋白酶相互作用激活caspase-9，進而激活caspase-3，導致肝癌細胞依賴性凋亡[12]。

葛根素能通過激活TLR4/NF-κB通路促進腫瘤細胞的凋亡，從而抑制腫瘤的生長。在結腸癌細胞系中，葛根素能促進TLR4表達因子活化，激活PI3K/Akt通路，導致下游靶蛋白NF-κB轉(zhuǎn)錄因子的表達，升高caspase -3蛋白表達水平，誘導結腸腫瘤細胞凋亡[13]。

1.5 治療糖尿病

糖尿病是一種糖代謝功能障礙從而導致人體高血糖的慢性代謝性疾病。它會引發(fā)各種并發(fā)癥如糖尿病血管疾病，腎臟及眼部疾病等等，嚴重危害人類健康。某研究制備妊娠期糖尿病大鼠模型，將其分為模型組和葛根素處理組，觀察大鼠空腹血糖含量及膽固醇、甘油三酯、低和高密度脂蛋白等血脂水平，結果顯示葛根素處理組血糖和血脂相比模型組均降低，說明葛根素對妊娠期糖尿病具有治療作用[14]。

1.5.1 降血糖作用

葛根素通過降低血糖濃度治療糖尿病在很多動物實驗和臨床研究中均得到證實。某項研究建立2型糖尿病大鼠模型，給予葛根素藥物治療，結果發(fā)現(xiàn)葛根素治療組相比模型組空腹血糖明顯降低[15]。葛根素降低血糖治療糖尿病的機制可能與上調(diào)胰島素受體底物IRS-1和胰島素樣生長因子IGF-1蛋白，同時促進胰島素受體InsR和過氧化物酶體增殖物激活受體PPARα的表達有關[16]。葛根素同樣也抑制α-葡萄糖苷酶的活性，從而降低血糖濃度，達到治療糖尿病的目的[17]。

1.5.2 增強胰島素的敏感性

張洪梅等人[18]發(fā)現(xiàn)對2型糖尿病患者進行葛根素藥物處理后，改善了機體對胰島素的敏感性，使胰島素抵抗能力減弱，從而治療糖尿病患者。葛根素還可以抑制血漿中TNF-α的生成，來改善機體對胰島素水平的敏感性，從而降低血糖含量[19]。

1.6 其他

葛根素還具有抗痛風、治療耳聾、抗肺纖維化等作用[20-22]。

2 結語

葛根素作為中國傳統(tǒng)中藥葛根的有效成分之一，具有多種藥理活性，對心腦血管、肝臟和肺都有治療作用，具有極大的臨床應用價值。對其藥理價值進行深入研究，將有助于我們更好的治療臨床疾病。