有機合成在創新藥物研發中的應用研究

李亞鳳

（天津藥明康德新藥開發有限公司，天津 300457）

現有藥物是用于維持當前醫療水平的基礎，但隨著人類社會的發展，越來也多的疑難雜癥以及新型疾病不斷出現，這對于創新藥物的研發及發展具有極大的推動作用。企業除了要提高患者對藥物的療效認識，還需要不斷開發新的藥物。在現代藥物的研究和開發過程中，有機合成是現代藥物的主要合成方式之一。隨著有機合成在藥物創新研究中的不斷成熟，其在創新藥物研究和開發中的應用變得越來越廣泛。

1 有機合成藥物研究現狀

有機合成是化合物經過加熱、加壓、添加催化劑等操作轉化成復雜有機物的過程，同時，復合原材料的分解成有機物的過程也是屬于有機合成的范疇。有機物結構中的碳原子化學性質比較活潑，它容易結合成一個碳環或碳鏈，因此使得有機物具有復雜的結構特性。在現代社會，現代醫學是疾病預防的基本手段，同時也是對人體生理功能進行調節。隨著有機合成技術的不斷發展進步，有機合成技術在創新藥物合成中備受關注，并呈現出以下兩大發展趨勢。

（1）通過相關化學反應來生成新的藥物。在新藥研發的過程中，相關技術人員通過各種化合物的化合反應生成大量新的分子化合物，然后利用高通量篩選方法查找出活性化合物。在對分子結構進行一系列測定后，通過分批合成，再對藥理活性進行評估。利用這種方法，有效地將傳統藥物的前導結構轉化提取出來，并在很大程度上增加了分子合成量，從而可以更方便、快速地進行合成藥物的生產。

（2）通過使用有機合成技術，將化合物從已被證實的微生物或動物、植物中提取出來，然后使用諸如納米技術和超聲化學合成等技術，對其進行結構進行優化及改造[1]

2 有機合成在創新藥物研發中的應用

2.1 老藥的優化改造

諾貝爾獎的獲得者James Black曾經說過:“要想研制出一種新藥，從老藥開始著手研究是最好的辦法。”這合理地解釋了當一種創新藥研制成功后，對其化學結構進行一系列的分解及合成，就可以再創制出更多新藥。對于一名藥物學家來說，在基于醫藥學理論的背景之下，如果能夠科學合理的運用相關有機合成的手段研發出效果明顯的新藥是比較容易的，甚至可以研制出重磅新藥。

恩雜魯胺在2012年時研制成功，它被FDA批準用于治療晚期（轉移性）前列腺癌。截止到2019年，恩雜魯胺是第四種被研制出用于治療轉移性前列腺癌藥物，目前，恩雜魯胺是治療效果最好的藥物。恩雜魯胺是一種雄激素受體抑制劑，不僅可以抑制雄激素受體核轉位，并且能夠與DNA的相互作用。起初，最早用于治療前列腺癌的藥物是尼魯米，它的化學結構是一種藥理基團——含硝基的三氟甲基苯并亞胺芳香環[2]。之后，外消旋比卡魯胺被研制出來，用于治療前列腺癌，它是一種改進藥，就是將它化學結構中的硝基轉化為腈基，再引入砜類氟化苯的直鏈。恩雜魯胺這一種新型藥，它才被批準用于治療轉移性前列腺癌藥物，它的化學結構中結合了前兩種舊藥的結構特征。由此來看，物質化學結構的變換是有機合成技術的一種藝術表現。

目前，Jung和Sawyers[2]這兩位教授正在研制一種用于癌癥治療的新藥，他們已經研制出一種有效的藥效團，并移植到乙內酰硫脲母核周圍。經過仔細研究，分析出了通式化合物結構關系，他們最終找到了理想的藥物分子。從他們公開的專利來看，恩雜魯胺的合成方法十分簡單，且比較實用，其中銅鹽催化的胺化反應是合成方法中的關鍵。

據最近的研究表明[3]，在乳腺癌中存有大量的雄激素受體，其與雌激素受體的比例會嚴重影響常規激素（他莫昔芬）對乳腺癌的治療效果。然而，依諾沙胺的出現，可以有效抑制由雄激素和雌激素比例失調引起的腫瘤，并且在乳腺癌的臨床2期試驗中效果良好。由此看來，充分掌握以及剖析靶點和藥理學原理，可以增加很多新藥的適用癥狀，在新的抗癌藥物的研究過程中，這樣的例子很多。

總之，無論是哪種的新藥研制，都離不開藥物理論和科技背景的支撐。通常來講，新藥研制成功之后，經過對其化學結構再次的深入研究，借助新的合成技術和組合手段，就可以實現藥效的改進。因此，通過有機配合技術的使用，可以優化舊藥的轉化，提高藥物的治療效果。

2.2 抗癌藥物的研發

從當前實際情況來看，癌癥是對人類健康威脅最為嚴重的疾病。長期以來，醫藥工作者一直未終止對于醫治癌癥藥物工作的研究。醫藥學者通過有機合成技術，實現了對選擇性地靶向癌細胞擴散的抑制，極大地推進了當前對于抗腫瘤藥物的研究及開發進程。

舒尼替尼是一種抗腫瘤藥物，它是首例利用選擇性靶向多種受體酪氨酸激酶的藥物，它通過阻斷VEGF-R2、VEGF-R3、VEGF-R1以及血小板衍生的生長因子來抑制癌細胞增長[4]。它是一種抑制腫瘤細胞生長的有機合成藥物，它的研制成功具有非常重要的象征性意義。舒尼替尼以其獨特的化學結構，成功地阻斷了對于腫瘤生長營養素的供給。與此同時，舒尼替尼有效地抑制了腫瘤細胞的活性，從而使癌癥患者的病情得到有效的緩解。

2.3 抗病毒類藥物的研發

當前，在社會發展進步同時，很多對人類身體健康具有威脅性的病毒也隨之而來，無論規模較大的SARS病毒，還是小流量的病毒感染，都會給人們的健康造成嚴重影響。傳統的抗病毒藥物研制過程中，有機合成技術主要在病毒的酶類物質抑制上使用，而且它通常是直接在病毒本身應用。就目前來看，隨著科學技術的進步，遏制病毒的復制，有效防止病毒的入侵，是當前有機合成技術最主要的用途。

2.4 降糖類新藥的研發

在糖尿病治療過程中，降糖藥物發揮了不可替代的重要作用。近幾年，隨著有機合成技術的持續發展，在降糖藥物的研制上，有機合成技術打破傳統抑制劑的化學結構，實現一定的創新。例如，口服降血糖藥作為一種新的藥物，它的二肽基肽酶4抑制劑，可以有效增加內源性胰高血糖素樣肽1，使糖尿病患者血糖有所降低[5]，并在此基礎上，通過對胰島素的敏感性進行適當調節，有效地避免低血糖的問題發生，同時提高細胞的功能，進而從根本上實現了安全降糖。

2.5 抗菌類藥物的研發

從本質上說，使用合成的抗菌藥，病原微生物可以有效地被殺死。例如，利奈唑胺的作用機制是通過結合細菌核糖體的亞單位，進而在源頭抑制了細菌蛋白質的合成，以形成復合物。這種新的合成藥物經過應用，它對青霉素敏感和耐藥的葡萄球菌等，可以起到良好的抵抗作用。

3 有機合成在創新藥物研發中的展望

生命科學的不斷發展，給創新藥物的研制及開發帶了新的機遇和挑戰。在分子水平上認識生命過程，是現階段創新藥物研究的重要內容，通過對生命過程信號傳輸的調節，研制出新型、高效、低毒性的靶向性選擇的創新藥物，才能征服威脅人類健康的疾病。不可否認的是，任何新藥物的研制成功，都是人類醫學史上的一次跨越。創新藥物的研制及開發非常不易，需要專業的技術理論基礎，以及刻苦鉆研的創新精神[6]。

有機合成技術是科學領域的一門藝術，隨著時代的發展，這項技術的研發手段也在不斷地開拓創新。藥物化學家通過運用先進的有機合成手段及科學技術，研制出一系列用于緩解人類病痛的藥物，在與人類病魔抗爭的道路上，有機合成技術取得了一次又一次勝利突破。新型創新藥物的研發，是一項崇高又偉大的事業，它需要有更多有專業技能過硬的青年人加入，以推動我國未來藥物化學及有機合成技術的攀登創新[7]。

4 結語

隨著社會的不斷發展，提高我國的醫療水平，需要相關制藥公司必須加大對有機合成技術研究投入，合理利用有機合成技術進行新藥物的研制，以保障人們的身體健康免受病痛折磨。同時，通過不斷研究及開發更有效的合成藥物，推動醫療事業的不斷發展。