臨床藥師參與萬古霉素相關急性腎損傷患者診治的藥學監護

葉 念

萬古霉素是一種糖肽類抗菌藥物，主要用于耐藥革蘭陽性菌所致的嚴重感染。腎毒性是萬古霉素最常見的不良反應之一，給臨床應用帶來嚴重的困擾。早期的萬古霉素引起腎毒性的主要原因是雜質含量較高，隨著工藝的不斷改進，該問題得到明顯改善[1]。近年來由于葡萄球菌屬對萬古霉素的敏感性下降等原因，國內外指南普遍推薦將萬古霉素谷濃度由原來的5-10mg/L提高到10-20mg/L，這種提高谷濃度的給藥方案增加治愈率的同時，也導致腎毒性風險增高[2]。現就以一名患者萬古霉素致急性腎損傷的診治為例，探討臨床藥師如何針對此不良反應進行藥學監護，及時規避風險，協助臨床醫師解決安全用藥相關問題。

1 臨床資料

患者男，54歲，58kg，身高160cm，8月前行路不穩摔倒，左髖關節著地后腫脹疼痛，屈伸活動受限，就診于當地醫院，診斷為股骨頸骨折，進行切開復位內固定術后，患者發熱，手術切口滲出多，抗感染治療(萬古霉素和頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，具體用藥方案不詳)后，切口愈合出院。院外患者自行口服多種抗生素(頭孢類、喹諾酮類，具體不詳)緩解疼痛。近日患者左髖疼痛加劇，難以行走，于2018年10月8日入院。入院時患者生命體征平穩，精神可，飲食睡眠可，大小便正常，體重未見明顯下降。患者既往無特殊病史，無食物藥物過敏史。輔助檢查：WBC 5.89×109/L，N 65.40%，RBC 4.48×1012/L，HGB 116 g/L，PLT 280×109/L，CRP：30.7mg/L，肝腎功能未見異常。股骨正側位X線：左側股骨頭金屬內固定中。入院診斷為“創傷后股骨頭壞死”。

2 治療過程

入院第4天完善相關檢查，排除手術禁忌癥后，行“左側全髖關節翻修術+股骨內固定裝置去除術+關節清創術”。術中取出鋼板和螺釘，見關節腔內膿性積液，清除可疑感染組織，并取標本送細菌培養。術后細菌培養結果為陰性，先后經驗性給予注射用頭孢呋辛鈉、乳酸環丙沙星氯化鈉抗感染治療，入院第14天患者仍訴髖部疼痛，沒有明顯好轉，復查血常規示：WBC 4.18×109/L，N 59.3%，CRP：19mg/L，腎功能：Scr 55.8μmol/L，BUN 5.53mmol/L，人工關節感染臨床表現有關節周圍疼痛、腫脹、發熱等不適,CRP升高對人工關節感染敏感性和特異性高,患者疼痛合并CRP升高提示感染未控制，考慮患者既往異物植入史、關節感染史、長時間住院、多種抗菌藥物暴露史等，高度懷疑耐藥陽性菌感染可能，根據既往醫院細菌藥敏結果分析報告，MRSA為骨科常見耐藥陽性菌之一，不排除MRSA感染可能，換用萬古霉素1.0g 靜脈滴注，2次/天，于入院第20天監測萬古霉素谷濃度為9.33mg/L。

入院第21天復查腎功能：Scr 401.6μmol/L，BUN 8.95 mmol/L。臨床醫師請臨床藥師會診，會診時患者體溫正常，髖部疼痛，尿量較前無明顯改變，約1500mL/日，余無特殊不適。臨床藥師梳理用藥醫囑發現，患者已使用萬古霉素抗感染7天，初步懷疑引起患者肌酐升高的藥物可能為萬古霉素，建議立即停用萬古霉素，復查萬古霉素谷濃度，精簡治療藥物，臨床醫師予以采納。當日晚腎功能復測結果回報：Scr 479.6μmol/L，BUN 8.66 mmol/L。入院第22日萬古霉素谷濃度結果回報為58.24mg/L，臨床藥師問詢患者，患者對答切題，無眩暈、耳鳴、聽力下降等，血常規示WBC 4.86×109/L，N74.1%，PLT 323×109/L，暫未發現其他萬古霉素相關不良反應。臨床藥師認為萬古霉素谷濃度遠超過治療目標，足以控制感染，且患者腎功能較差，暫不考慮加用其他抗感染藥物，待濃度降至正常值以下，再調整抗感染方案。與臨床醫師溝通后，停用所有藥物，監測腎功能、萬古霉素谷濃度，密切觀察病情變化。入院第23日復測Scr 523.5μmol/L，BUN 11.08 mmol/L，腎內科醫師會診認為，患者生命體征平穩，尿量較前無明顯改變，目前腎功能進行性下降，建議監測患者腎功能、電解質，注意出入量平衡。此后至第29天患者生命體征平穩，疼痛稍有好轉，但未完全消失，多次復查血常規未見明顯異常，CRP有所波動(最高32.3 mg/L)，萬古霉素谷濃度一直高于10 mg/L，因此未再加用其它抗菌藥物，萬古霉素谷濃度監測結果見表1。每日監測患者尿量，尿量波動于1200mL-2400mL，血肌酐監測結果見表2。入院第30天，復查血常規未見明顯異常，CRP 22.7 mg/L，復查生化示Scr 387.4μmol/L，BUN 9.46 mmol/L，萬古霉素谷濃度17.5 mg/L，患者肌酐較前明顯好轉，萬古霉素谷濃度降至正常范圍內，患者強烈要求出院，經上級醫師同意后出院。出院帶藥莫西沙星片0.4g 1次/天，囑患者定期來院復查腎功能。

表1 萬古霉素谷濃度監測結果

表2 血肌酐監測結果

3 討 論

根據患者病史、用藥史及肌酐變化情況，參照不良反應因果關系判斷方法：①患者使用萬古霉素前肌酐正常，用藥7天后出現肌酐升高，用藥與不良反應出現時間關系合理；②萬古霉素說明書及文獻資料[5]中有引起AKI的報道，符合該藥已知的不良反應類型；③停用萬古霉素后，肌酐逐漸下降，符合停藥后反應減輕或消失；④充分評估患者風險獲益后，未再次使用可疑藥物；⑤不良反應不能用合并用藥、患者病情進展、其他治療的影響來解釋。因此，綜合考慮患者AKI與萬古霉素很可能相關。

萬古霉素引起腎損傷的機制尚不確切。動物實驗表明，萬古霉素引起腎毒性的主要機制可能與氧化應激反應導致腎小管壞死有關，抗氧化劑的使用對腎毒性具有潛在保護作用[6]。另外，萬古霉素可能會改變能量依賴型的腎小管上皮細胞重吸收功能，以此改變線粒體功能，引起氧化應激反應[7]。Belen等[8]報道1例患者使用萬古霉素導致AKI，其腎活檢結果證實為腎小管壞死。

臨床上萬古霉素腎損傷相關的危險因素與萬古霉素暴露量、是否合并腎毒性藥物以及患者病理生理狀態有關。萬古霉素暴露量影響因素包括負荷劑量、每日劑量和用藥療程等。對于嚴重感染，美國IDSA指南建議給予25-30mg/kg的負荷劑量。Rosini等[9]回顧性分析了1330名接受萬古霉素治療的患者，負荷劑量組(>20mg/kg，851名)較常規劑量組(≤20mg/kg)腎損傷發生率低(5.8%VS11.1%，P<0.001)。目前尚沒有證據表明給予負荷劑量萬古霉素會增加腎損害風險。常規日劑量(15-20mg/kg)導致腎功能損害少見， 臨床每日用量超過4g會導致腎功能損害增加[10]。藥物谷濃度監測是評價萬古霉素療效和安全性的實用方法，萬古霉素推薦谷濃度范圍為10-20mg/L，谷濃度過高是萬古霉素引起腎毒性的危險因素。Horey等[11]發現，萬古霉素谷濃度為5-10mg/L、10.1-15mg/L、15.1-20mg/L、20.1-35mg/L或>35mg/L時，腎損害發生率分別為4.9%，3.1%，10.6%，23.6%和81.8%。一篇采用雙變量模型的Meta分析顯示，萬古霉素谷濃度從10mg/L上升至20mg/L時，腎毒性發生率呈線性上升[12]。Filippone等[13]認為萬古霉素用藥療程與腎毒性是否相關的結論尚未統一，但大部分研究結論傾向于長療程用藥會顯著增加AKI的發生率。萬古霉素腎損傷通常在用藥5-7天后發生，療程超過14天時，腎毒性發生率甚至可達30%。在合并用藥方面，氨基糖苷類、利尿藥、抗真菌藥、ACEI/ARB和免疫抑制劑等是危險因素[14]。此外，低體重、腎臟基礎疾病、高齡等因素可能增加萬古霉素腎毒性風險。

萬古霉素用藥后第4天患者血肌酐正常，第7天萬古霉素谷濃度監測結果為9.33mg/L，第8天上午出現血肌酐升高，分析患者發生AKI可能的原因：①即使低谷濃度的萬古霉素也會導致腎功能損傷[11]；②患者用藥療程較長，超過7天。此外，筆者認為患者為一瘦小中老年男性，可能會增加AKI發生風險。詢問護士用藥后第8天患者生化檢驗采血時間約為早晨6點半，當日第一劑萬古霉素在檢驗結果回報前已完成給藥，即患者在肌酐清除率為15.3ml/min時給予萬古霉素1g 靜脈滴注。萬古霉素體內基本不代謝，所給劑量90%以原型經腎消除，萬古霉素以1g滴注1h經多次給藥后，平均峰濃度為63mg/L[10]。由此推斷，患者給藥后第8日上午萬古霉素濃度已維持在較高水平，且無法正常消除，進而加劇腎功能損傷。從表1、表2可以看出，高濃度的萬古霉素使腎功能惡化，腎功能惡化導致萬古霉素消除減慢，兩者相互影響，互為因果。尿量在AKI患者中是比較有用的生理指標，動物模型研究顯示，相對于少尿型急性腎損傷，非少尿型的形態學和功能性損傷更小[15]。尿量指標可獨立預測AKI患者的預后，非少尿型AKI患者較少尿的AKI患者住院時間更短、需要腎替代治療的比例和死亡率更低[16]。患者尿量基本正常，提示患者腎損傷尚在可控范圍內，預后可能較好。

隨著骨關節植入物和關節假體手術開展增加，與此相關的感染也在增加。骨關節感染主要病原體為革蘭氏陽性菌，其中金葡菌是骨關節感染的主要致病菌，凝固酶陰性葡萄球菌和鏈球菌也較為常見[17]。疑似關節感染者，可經驗性抗感染治療，對于無MSRA危險因素的，可選藥物頭孢唑啉、頭孢呋辛、磷霉素等；對于有MRSA危險因素的，可選擇萬古霉素、利奈唑胺、復方磺胺甲唑聯合利福平等。較其他系統感染，骨關節相關感染的療程普遍較長。在外科手段處理的基礎上，抗感染療程一般為4-6周，通常先予以靜脈給藥，癥狀控制后，逐漸過渡為口服治療[18]。患者入院后共計抗感染26天，其中萬古霉素治療16天，鑒于患者為關節感染，出院時癥狀有所控制，考慮院外繼續口服治療。氟喹諾酮類藥物抗菌譜覆蓋革蘭氏陽性菌，對大部分葡萄球菌屬和鏈球菌屬較敏感，但對耐藥葡萄球菌敏感率低[19]。因住院期間未獲得陽性培養結果，不能明確出院時髖關節感染處耐藥陽性菌是否徹底清除，選擇莫西沙星可能有治療失敗的風險。

就該病例而言，臨床藥師查閱相關文獻資料，根據患者臨床癥狀體征、檢查結果，運用不良反應因果關系評價方法，判斷患者急性腎損傷發生的原因很可能與萬古霉素相關，為臨床醫師提出藥學建議，及時停用藥物，制定并執行后續腎功能監測計劃。本案例不足之處在于出院時患者肌酐并未完全恢復正常，一月后臨床藥師電話隨訪患者，患者出院后沒有復診，詢問患者尿量正常，未訴特殊不適。總之，臨床藥師全程參與患者急性腎損傷后的診治，協助臨床醫師解決藥物治療相關問題，為患者提供優質的藥學服務，避免更嚴重的不良反應發生，為臨床安全用藥保駕護航。